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hepatolenticular degeneration |
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肝豆状核变性；Wilson病；威尔逊变性；威尔逊氏变性；威尔逊氏病；威尔逊氏综合征；威尔逊病；WD |
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【概述】
概述： 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称 Wilson病，本病于1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与 角膜色素环等为主要表现。
 肝豆状核变性又称Wilson病(WD)，是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。由于WD基因(位于13q14．3)编码的蛋白(ATP7B酶)突变，导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，血清自由态铜增高，并在肝、脑、肾等器官沉积，出现相应的临床症状和体征。本病好发于青少年，临床表现为铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节变性等多脏器病损。该病是全球性疾病，世界范围的患病率约为30／100万，我国的患病率及发病率远高于欧美。
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HID)又称Wilson病(WD)，是一种常染色体隐性遗传疾病。由于铜代谢障碍导致以豆状核变性和肝硬化为主的病理改变，其临床表现以锥体外系症状、肝功能损害和角膜K—F环为主，还可有精神症状、肾功能损害、皮肤色素沉着、溶血性贫血以及钙磷代谢紊乱等。人群患病率为．5～3／10万。
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称威尔逊病(Wilson’S dis—ease，WD)，于1912年由Samuel A．K．wilson首先系统详细描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring，K—F环)。
本病的患病率各国报道不一，一般在0．5~3／lO万，欧美国家罕见，但在某些国家和地区，如意大利南部和西西里岛、罗马尼亚某些地区以及日本的一些小岛的患病率较高。我国较多见。
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【临床表现】
临床表现：
1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。
2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状
(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等；
(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致；
(3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见；
(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等；
(5)20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。
3.眼部损害 由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。绝大多数见于双眼，个别见于单眼，神经系统受累病人均可出现，有时需通过裂隙灯才可检出。以往认为晚期出现向日葵白内障(sunflower cataract)，但Walshe观察15例新诊断的病人，11例(73.3%)有此白内障，少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
4.精神症状 见于10%～51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为精神病。早期可出现进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、记忆力减退、注意力不集中等，可有情感、行为及性格异常，情感失常相当多见，患者常无故哭笑、不安、易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣、表情痴愚和淡漠等。若不及时治疗，晚期可发展成严重痴呆，出现幻觉等器质性精神病症状。
5.肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数表现无症状性肝脾肿大，或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，青春期延迟，女性月经不调、闭经或流产史，男性出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快，引起溶酶体损害，导致肝细胞大量坏死。
6.肾脏损害 铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿等，少数患者可发生肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等。
7.血液系统损害 极少数患者以急性溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细胞中释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性。部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。
8.大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、集合能力及暗适应功能下降，发生心律失常等。
Wilson病临床表现复杂多样，往往造成诊断困难，为便于临床诊断及鉴别诊断，有文献将不同临床表现的WD患者进行归纳，分型如下：
Ⅰ.脑型 是以中枢神经系统症状为核心症状。
(1)广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为：
①典型肝豆状核变性型；
②发病年龄大多≤14岁；
③肌僵直较重，表现为动作笨拙，言语纳吃和不清等，震颤较轻或缺如；
④幼年往往有一过性黄疸史，病程常伴有轻度至中度肝脏损害，晚期多发生高度黄疸、中高度腹水和严重肝功能损害。
(2)扭转痉挛型
亦是以肌僵直为主征，但病程发展迅速，于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态，并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。此型亦可归入肝豆状核变性型的急性进展型。
(3)舞蹈手足徐动型 是指以舞蹈运动、舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动-肌张力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵直等锥体外症状。本型特征为：
①多于儿童、少年期起病；
②主要表现为挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、摆头、扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多部位扭转、舞动等异常运动，临床表现酷似小舞蹈病。肌张力减低或轻度铅管样增高不等。随病程进展，常可能转为典型肝豆状变性型。
(4)假性硬化型 临床特征为：
①大多于20岁以后起病；
②以姿位性震颤为主的全身震颤进行性加重，而肌僵直较轻；
③肝脏症状较轻，出现也迟，一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。
(5)精神障碍型 大多数各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情绪不稳、性格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精神病样症状为初发症状或核心症状者。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻觉或/及妄想，可有拒食、毁物、自伤、伤人等行为。
Ⅱ.脊髓型与肝性脑脊髓型
脊髓型的临床特征为：
①大多于10～20岁起病；
②以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为主征，少数可并发末梢神经病变。本型多数同时伴有慢性肝脑综合征，后者称作肝性脑脊髓型。
Ⅲ.骨-肌型
Dustur首先报告一组9例印度裔的青少年WD患者，临床以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为特征，而脑症状和肝症状较少、较轻，称做骨-肌型肝豆状变性。国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者，具有以下特征：
①发病年龄5～20岁，平均11.18岁；
②常以骨关节疼痛
(一)肝症状
以肝病作为首发症状者约占40%～50%，儿童患者约80%发生肝脏症状。肝脏受累程度和临床表现存在较大差异，部分患者表现为肝炎症状，如倦怠、乏力 、食欲不振 ，或无症状的转氨酶持续增高；大多数患者表现为进行性肝肿大，继而进展为肝硬化、脾肿大、脾功能亢进 ，出现黄疸 、腹水 、食管静脉曲张及上消化道出血等；一些患儿表现为暴发性肝衰竭伴有肝铜释放人血而继发的 Coomb阴性溶血性贫血。也有不少患者并无肝肿大，甚至肝缩小。
(二)神经系统症状
以神经系统症状为首发的患者约占40%～59%，其平均发病年龄比以肝病首发者晚l0年左右。铜在脑内的沉积部位主要是基底节区，故神经系统症状突出表现为锥体外系症状。最常见的症状是以单侧肢体为主的震颤，逐渐进展至四肢，震颤可为意向性、姿位性或几种形式的混合，震幅可细小或较粗大，也有不少患者出现扑翼样震颤。肌张力障碍常见，累及咽喉部肌肉可导致言语不清、语音低沉、吞咽困难和流涎；累及面部、颈 、背部和四肢肌肉引起动作缓慢僵硬 、起步困难、肢体强直 ，甚至引起肢体或(和)躯干变形。部分患者出现舞蹈样动作或指划动作。WD患者的少见症状是周围神经损害、括约肌功能障碍、感觉症状。
(三)精神症状
精神症状的发生率约为1O%～51%。最常见为注意力分散，导致学习成绩下降、失学。其余还有：情感障碍，如暴躁、欣快、兴奋、淡漠、抑郁等；行为异常，如生活懒散、动作幼稚、偏执等，少数患者甚至 自杀；还有幻觉 、妄想等。极易被误诊为精神分裂症、躁狂抑郁症等精神疾病。
(四)眼部症状
具有诊断价值的是铜沉积于角膜后弹力层而形成的 Kayser-Fleischer(K-F)环，呈黄棕色或黄绿色，以角膜上、下缘最为明显，宽 1．3ram左右，严重时呈完整的环形。应行裂隙灯检查予 以肯定和早期发现。7岁以下患儿此环少见。
(五)肾症状
肾功能损害主要表现为肾小管重吸收障碍，出现血尿(或镜下血尿)、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿。部分患者还会发生肾钙质沉积症和肾小管性酸中毒。持续性氨基酸尿可见于无症状患者。
(六)血液系统症状
主要表现为急性溶血性贫血，推测可能与肝细胞破坏致铜离子大量释放人血，引起红细胞破裂有关。还有继发于脾功能亢进所致的血小板、粒细胞、红细胞减少，以鼻、齿龈出血、皮下出血为临床表现。
(七)骨骼肌肉症状
2／3的患者出现骨质疏松，还有较常见的是骨及软骨变性、关节畸形、X形腿或()形腿、病理性骨折、肾胜佝偻病等。少数患者发生肌肉症状，主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。
(八)其他
其他病变包括：皮肤色素沉着 、皮肤黝黑 ，以面部和四肢伸侧较为明显； 鱼鳞癣 、指甲变形。内分泌紊乱如葡萄糖耐量异常、甲状腺功能低下、月经异常、流产等。少数患者可发生急性心律失常。
多于青少年期起病， 少数可迟至成年期，发病年龄4～50岁。以肝脏症状起病者平均年龄约11岁， 以神经症状起病者平均年龄约19岁。若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状，少数患者可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。
1．神经系统症状 主要是锥体外系病征， 表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力障碍、怪异表情、静止性、意向性或姿势性震颤、肌强直、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、屈曲姿势及慌张步态等。2O岁之前起病常以肌张力障碍和帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。此外， 还可有较广泛的神经损害，如皮质功能损害引起进行性智力减退、注意力不集中、思维迟钝，还可有情感、行为、性格异常，常无故哭笑、不安、易激动、对周围环境缺乏兴趣等， 晚期可发生幻觉等器质性精神病症状。小脑损害导致共济失调和语言障碍， 锥体系损害出现腱反射亢进、病理征和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压， 少数患者可有癫痫发作。症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者。
2．肝脏症状约8O% 患者发生肝脏症状。大多数表现非特异性慢性肝病症状， 如倦怠、无力、食欲缺乏、肝区疼痛、肝大或缩小、脾大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食道静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。1O% ～3O% 的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现无症状性肝、脾大或转氨酶持续升高而无任何肝症状。因肝损害还可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱， 出现青春期延迟、月经不调或闭经，男性乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病， 多于短期内死亡。
3．眼部损害 K—F环是本病最重要的体征，95% ～ 98% 患者有K—F环。绝大多数见于双眼， 个别见于单眼。大多出现神经症状时就可发现此环， 位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1．3ram，光线斜照角膜时看得最清楚， 但早期常需用裂隙灯检查方可发现(图12—
1)。少数患者可出现晶体浑浊、白内障、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
4．其他 大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显。铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍， 出现肾性糖尿、蛋白尿、毒， 并可产生骨质疏松、骨和软骨变性等。 |
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【病原和发病机制】
发病机制：WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。 1.铜代谢合成障碍 多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。 2.胆道铜排泄障碍 正常成人每日需从食物中吸收铜2ｖ5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是Ω2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的总铜量90%ｖ95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。 铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜2ｖ5mg，约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与Ω2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200δg。约70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%ｖ95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。WD患者铜蓝蛋白合成障碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏、脑、肾脏及 角膜等组织沉积致病，但约5%的 Wilson病人血清CP水平正常难以解释。 近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21)，有多种突变型，表达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三种不同类型铜离子。WD患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变化，从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性，突变方式包括转换(A?G)、颠换(C?G)、缺失(CCC?CC)及插入(T?TT)，其中C?G颠换最常见，造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变，至今发现的突变均涉及ATP酶功能区。WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变，ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。 WD的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区，引起蛋白质一级、二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。 WD的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及 角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球、尾状核及大脑皮质，丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元显著减少或完全脱失，轴突 变性和星形胶质细胞增生。 角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者 角膜中央区及间质细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后 肝硬化，肝细胞脂肪 变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。
【病因】
病因及发病机制
本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病， 阳性家族史达25%～50%。致病基因位于13q14．3， 编码一种含1411个氨基酸的蛋白，属P型ATP酶家族，称为ATP7B基因，主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶位于肝细胞Golgi体， 负责肝细胞内的铜转运。该基因含3个功能区， 即金属离子结合区、ATP酶功能区、跨膜区， 目前发现本病的基因突变位点都位于ATP酶功能区，且有多种突变型。
铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中， 铜经P型铜转运ATP酶转运到高尔基复合体(Golgi体)，再与a2一球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，然后分泌到血液中。铜蓝蛋白具有氧化酶的活性， 因呈深蓝色而得名。循环中的铜大约90% ～ 95%结合在铜蓝蛋白上。约7O% 的铜蓝蛋白存在于血浆中，其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。患者由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转运到Golgi体合成铜蓝蛋白，过量铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，其所含的铜进入血液，然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织而致病。
病理
病理改变主要累及肝、脑、肾和角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，病变明显者似坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核， 大脑皮质亦可受累。壳核最早发生变性， 然后病变范围逐渐扩大到上述诸结构。壳核萎缩， 岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着，严重者可形成空洞。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失， 胶质细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内， 有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
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【流行病学】
流行病学：本病人群发病率为0.5/10万ｖ3/10万，病人同胞患病风险为1/4，人群中杂合子或病变基因携带者频率为1/100ｖ1/200，阳性家族史达25%ｖ50%。患病率约为1/3万活婴，杂合子频率约1%。绝大多数限于一代同胞发病或隔代遗传，连续两代发病罕见。Wilson病在大多数欧美国家罕见，某些国家和地区，如意大利南部撒丁岛及西西里岛、以色列及东欧犹太人和罗马尼亚发病率较高，日本发病率高达1/2万。我国尚无准确统计资料，但临床报告病例相当多见，据不完全统计，1950ｖ1998年国内有关WD文献报告就有791篇，报告病例4501例。 |
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【实验检查】
实验室检查：
1.血清CP及血清铜氧化酶活性测定是本病重要的诊断依据
①血清铜蓝蛋白测定：WD患者血清CP＜0.2g/L(正常值0.26ｖ0.36g/L)，甚至为零，血清CP值与病情、病程及驱铜疗效无关，不能作为病情监测或疗效观察指标；新生儿血清CP值只有正常人的1/5，以后迅速升高，2ｖ3个月达到成人水平；12岁前儿童血清CP矫正公式为：矫正后CP值=血清CP测定值×[(12-年龄)×1.7]；须注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良等；
②WD患者血清CP氧化酶活力＜0.2密度(正常值0.2ｖ0.532光密度)。
2.微量铜测定
①血清铜测定：正常人为14.7ｖ20.5mmol/L，90%的WD患者血清铜降低，血清铜与病情和疗效无关，原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾病综合征及严重营养不良等患者血清铜也可降低；
②尿铜测定：多数WD患者24小时尿铜量显著增加，服排铜药后尿铜进一步增高，体内蓄积铜大量排出后尿铜量渐降低，尿铜量可作为临床调整排铜药剂量参考指标；WD患者通常尿铜量＞200δg/24h(正常＜50δg/24h)，个别高达1200δg/24h，少数患者正常或稍高；青霉胺负荷试验：口服青霉胺后正常人和未经治疗患者尿铜明显增高，但患者更显著；慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等尿铜量也增高；
③肝铜量测定：是诊断WD金标准，由于难以普遍接受肝穿刺，不能作为常规检查，生化检查不能确诊的病例测定肝铜量是必要的，正常肝铜含量50δg/g干重，WD患者多为250δg以上/g干重，杂合子及肝病患者肝铜含量虽可增高，但不超过250δg/g干重，穿刺肝组织恰为新生肝硬化结节可出现假阴性；
④离体培养皮肤成纤维细胞铜含量测定：最早由Chan等(1980)报道，国内陈嵘等(1994)建立稳定的离体培养皮肤成纤维细胞模型，对WD患者、杂合子及正常人皮肤成纤维细胞离体传代培养，经高浓度铜孵育后WD患者胞浆内铜/蛋白比值远高于杂合子组及正常对照组，二者完全无重叠，可确诊不典型病例；
⑤放射性铜测定：口服或静脉注射64Cu或67Cu后，示踪观察它与铜蓝蛋白动力学变化，健康人放射性铜进入血液与血浆蛋白结合，出现第一次血浓度高峰，放射性铜进入肝脏并与肝铜蛋白(包括Apo-CP)结合，血浆放射性铜浓度下降，带放射性铜的肝铜蛋白释放入血出现第二次血浓度高峰；患者可出现四种异常：肝脏摄取铜障碍使第一次放射性血铜浓度高峰延长；放射性铜与CP结合障碍不出现第二次浓度高峰；胆道排铜障碍使粪便中放射性铜排泄减少而尿中排泄增加；放射性铜在体内转换延长。
3.肝肾功能检查 某些WD患者早期可无肝功能异常，肝损害可出现不同程度肝功能异常如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；肾功能损害可出现血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。 |
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【辅助检查】
其他辅助检查：
1.骨关节X线检查 约96%患者骨关节X线异常，双腕关节最常受损，表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、关节周围或关节内钙化、自发性骨折和脊椎骨软骨炎等。
2.神经影像学检查 CT异常率约85%，CT显示双侧豆状核对称性低密度区有诊断价值，常见侧脑室和第?脑室轻度扩大、大脑和小脑沟回变宽、脑干萎缩，红核及齿状核低密度。治疗后影像学无改变。MRI可见双侧豆状核对称性受累，T2W呈同心板层型增强，黑质致密带、大脑导水管周围灰质及大脑脚高信号，丘脑较少受累。
3.脑电图检查 约50%的WD患者出现异常，EEG改变多与病变严重程度一致，青霉胺及二巯基丙醇治疗后EEG可改善。
4.诱发电位检查 可证实本病感觉系统亚临床损害，脑干听觉诱发电位(BAEP)异常率最高，各波潜伏期和波峰间期延长；视觉诱发电位(VEP)表现N1、N2、P1波PL延长；体感诱发电位(SEP)也有改变。
5.正电子发射断层扫描(PET) WD患者可显示脑局部葡萄糖代谢率(rCMRG)降低，豆状核明显。rCMRG改变可早于CT改变，对WD早期诊断颇有价值。
6.基因诊断 WD患者及家系成员常规生化检测发现，在患者、杂合子与正常人间存在10%ｖ25%的重叠数据，影响检测特异性。基因诊断对症状前诊断及杂合子检出具有优越性。
①限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分析：Figus等(1989)首次应用RFLP对17个家系未患病个体进行基因检测，国内外学者用此法对许多WD家系进行连锁分析，检出不少症状前患者及表型正常杂合子或病理基因携带者；
②微卫星标记分析：1993年国外已克隆了WD的cDNA片段，获得WD基因附近几个微卫星标记，Thomas用几个新的微卫星DNA对WD患者家系分析，提出单倍型有助于WD家系鉴定及其他成员诊断；
③半巢式PCR-酶切分析：直接检测WD患者14号染色体外显子His1069GLn基因突变；
④MspI酶切法：马少春等(1998)研究发现，中国WD患者中8号外显子上778密码子突变者占28.8%，是中国WD患者高频突变位点；
⑤荧光PCR法：黄帆等(1999)用荧光PCR技术，在58个WD家系66例患者中诊断5例有Arg778Leu突变的纯合子、21例杂合子，总检出率为39.4%，较酶切法敏感。
1．血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性正常人铜蓝蛋白值为0．26～0．36g／L，本病患者显著降低，甚至为零。血清铜蓝蛋白降低是重要诊断依据之一，但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。应注意正常儿童血清铜蓝蛋白水平随年龄改变有特殊变化，新生儿只有成人的1／5，以后迅速升高，在2～3个月时达到成人水平。12岁前儿童血清铜蓝蛋白的矫正公式为：矫正后铜蓝蛋白值=血清铜蓝蛋白测定值×[(12一年龄)×1．7]。血清铜氧化酶活性强弱与血清铜蓝蛋白含量成正比， 故测定铜氧化酶活性可间接反映血清铜蓝蛋白含量， 其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同。但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白一热量不足性营养不良等。
2．人体微量铜
① 血清铜：正常人血清铜为14．7～20．5／umol／L，本病患者90 血清铜降低。诊断意义较铜蓝蛋白略低。血清铜也与病情、治疗效果无关。
② 尿铜： 大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增高数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增高，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又渐降低，这些变化可作为I临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量少于50ug／24h，未经治疗患者多为200~400ug／24h，个别高达1200ug／24h。对一些尿铜改变不明显的可疑患者可采用青霉胺负荷试验。口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高， 但患者比正常人更显著， 可作为本病的一种辅助诊断方法。
③ 肝铜量：被认为是诊断Wilson病的金标准之一。经体检及生化检查未确诊的病例测定肝铜量是必要的。绝大多数患者肝铜含量在250ug／g干重以上(正常50ug、g干重)。
3．肝肾功能 以锥体外系症状为主要表现的患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等； 以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及尿蛋白等。
4．影像学检测CT显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩；MRI显示T 低信号、T2高信号。约96% 患者的骨关节X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化等，最常见受损部位在双腕关节以下。
5．离体皮肤成纤维细胞培养 经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜／蛋白比值远高于对照组。
6．基因诊断Wilson病具有高度的遗传异质性，致病基因突变位点和突变方式复杂，故尚不能取代常规筛查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者、基因携带者筛选时，可考虑基因检测。
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【诊断要点】
诊断： 1.凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行 裂隙灯检查有无 角膜K-F环和铜代谢测检。 (1)已证实HLD患者的同胞。 (2)同胞中有幼年死于急性重型 肝炎（暴发性 肝炎）或其他肝病(尤其 病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。 (3)儿童或少年发生原因不明的 肝硬化、一过性 黄疸、 流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。 2.诊断标准 (1)家族遗传史。父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。 (2)缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征及(或)肝症状。 (3)肉眼或裂隙灯证实有K-F环。 (6)肝铜?250μg/g(干重)。 判断：凡完全具备上述(1)ｖ(3)项或(2)及(4)项者，可确诊为临床显性型。仅具有上述(3)ｖ(5)项或(3)ｖ(4)项者属无症状型HLD。仅有(1)、(2)项或(1)、(3)项者，应怀疑HLD。
(一)诊断
任何患者，特别是4O岁以下者发现有下列情况应怀疑WD，须进一步检查：
1．其他病因不能解释的肝脏疾病、持续血转氨酶增高、持续性氨基酸尿、暴发性肝炎合并溶血性贫血。
2．其他病因不能解释的神经系统疾病，特别是锥体外系疾病；精神障碍。
3．家族史 中有相同或类似疾病的患者，特别是先证者 的近亲，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等。
(二)鉴别诊断
对疑似患者应进行下列检查，以排除或肯定 WD的诊断 ：
1．实验室检查 对所有疑似患者都应进行下列检查 ：
(1)血清铜蓝蛋白 (ceruloplasmin，CP)：CP降低是诊断WD的重要依据之一。成人CP正常值为270～370mg／L (27～37mg／d1)，新生儿的血清CP为成人的 1／5，此后逐年增长，至3～6岁时达到成人水平。96%～98%的WD患者CP降低，其中90%以上显著降低(0．08g／L以下)，甚至为零。杂合子的CP值多在 0．10～0．23g／L之间，但CP正常不能排除该病的诊断。
(2)尿铜：尿铜增高也是诊断WD的重要依据之一。正常人每日尿铜排泄量为 0．047～0．55μmol／24h(3～35μg／24h)。未经治疗的WD患者尿排铜量可略高于正常人甚至达正常人的数倍至数十倍，少数患者也可正常。
(3)肝铜量：肝铜测定是诊断WD最重要的生化证据 ，但肝穿为创伤性检查，目前尚不能作为常规的检测手段。
(4)血清铜：正常成人血清铜为1l～22μmol／L (70～14Oμg／d1)，90%的WD患者血清铜降低，低于9．4μmol／L(60μg／d1)有诊断价值。须注意，肾病综合征、严重营养不良和失蛋白肠病也出现血清铜降低 。
2．影像学检查 颅脑 CT多显示双侧对称的基底节区、丘脑密度减低，多伴有不同程度的脑萎缩。MRI多于基底节 、丘脑、脑干等处出现长 T1、长，T2异常信号，约34%伴有轻至中度脑萎缩，以神经症状为主的患者CT及MRI的异常率显著高于以肝症状为主的WD患者。影像学检查虽无定性价值，但有定位及排除诊断的价值。
(三)诊断标准
1．肝、肾病史，肝、肾病征和 (或)锥体外系病征 。
2.铜生化异常 主要是CP显著降低(< 0.08g／L)；肝铜增高(237．6μg／g肝干重)；血清铜降低(<9．4μmol／L)；24小时尿铜增高(>1．57μmol／24h)。
3．角膜 K-F环阳性。
4．阳性家族史。
5．基因诊断。
符合 1、2、3或 1、2、4可确诊 WD；符合 1、3、4而 CP正常或略低者为不典型WD(此种情况少见 )；符合上述1～4条中的2条，很可能是WD(若符合 2、4可能为症状前患者)，此时可参考脑 MRI改变、肝脏病理改变、四肢骨某节改变等。
基因诊断虽然是金标准，但因WD的突变已有200余种 ，因此基因检测目前仍不能作为常规检测方法。 |
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【鉴别诊断】
鉴别诊断：本病临床表现复杂，患者无 神经系统表现，出现各系统症状时临床误诊相当普遍，鉴别应从肝脏及 神经系统两方面考虑。 1.Mekes病及慢性肝病由于蛋白严重缺乏，血清CP可下降，胆汁性 肝硬化也可出现K-F环，须注意鉴别；
诊断及鉴别诊断
1．诊断临床诊断主要根据4条标准：
① 肝病史或肝病征／锥体外系病征；
② 血清铜蓝蛋白显著降低和(或) 肝铜增高；
③ 角膜K-F环；
④ 阳性家族史。
符合
① 、
② 、
③ 或
① 、
② 、
④ 可确诊Wilson病； 符合
① 、
③ 、
④ 很可能为典型wilson病； 符合
② 、
③ 、
④ 很可能为症状前Wilson病； 如符合4条中的2条则为可能wilson病。
2．鉴别诊断本病临床表现复杂多样，鉴别应从肝脏及神经系统两个主要方面症状及体征考虑， 须重点鉴别的疾病有急性、慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、亨廷顿病、原发性肌张力障碍、帕金森病和精神病等。
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【预防】
预防：防治本病应及早确诊，及时纠正患者铜代谢的正平衡状况。注意减少食物含铜量(＜1mg/d)，限制含铜多的饮食，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。 对WD患者的家族成员测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养 皮肤成纤维细胞的含铜量有助于发现WD症状前纯合子及杂合子，发现症状前纯合子可以及早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合子。 产前检查如发现为纯合子，应终止妊娠，以杜绝患者的来源。 |
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【治疗方案及原则】
治疗： 1.常规治疗方法 (1)改善饮用水质：国内。生活饮用水水质标准GB5749－85〃对生活用水中的含铜量的要求是1mg/L。而成人每天平均需水量为2ｖ3L。因此，开始驱铜治疗的HLD患者应该食用去离子化或蒸馏水，以减少铜的摄入量。 (2)低铜饮食：开始治疗的HLD患者应该避免食用含铜丰富的食物，例如动物 肝脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类、蘑菇、巧克力等，以减少铜的摄入。 2.药物治疗 (1)锌制剂：
①作用特点：锌剂治疗HLD的机理是： A.锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加。 B.锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白(metallothionein)，后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠黏膜细胞脱落排出体外。 C.锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用。 D.锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羧自由基清除剂。锌剂能较快缓解HLD临床症状，改善异常的生化指标和 脑电图，消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便，副作用小，无致畸，价廉，药源广，是1980年以来临床实践已证实的治疗HLD安全有效的药物，已被推荐为HLD的起始和首选药。
②副作用： A.对胃肠刺激，饭前服较大剂量 硫酸锌可出现恶心、呕吐和 腹泻，饭后服可避免。 B.口唇异麻和烧灼感。 C.锌剂可减少体内维生素C含量。 D.长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能；锌(铜)升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化，但目前尚未见长期用锌剂治疗的HLD病人出现上述高锌副作用的报道。
③用法和剂量： A. 硫酸锌：最常用(片剂、胶囊和溶液)。成人，200ｖ1200mg/d，空腹服可避免食物干扰锌的吸收，而餐后服可减轻 胃肠道反应，但应尽量避免影响锌吸收的面包、精纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。 B. 醋酸锌：消化道反应轻。成人，25mg/次，4次/d，23∮00加服50mg。 (2)传统驱铜金属络合剂： ① 青霉胺：1956年Walshe首先提出并成功地用于HLD，但治疗初始6ｖ8周可使症状加重，临床症状改善较锌剂慢。常有过敏( 发热、皮疹、 淋巴结病变、血小板减小、白细胞降低、严重 溶血性贫血甚至再障等)和引起自身免疫性疾病(免疫复合物性肾病、 溶血性贫血、Goodpasture综合征、 甲状腺炎、红斑狼疮综合征、 重症肌无力、多发性肌炎、 视神经炎等)，尚可使维生素B 6缺乏，胎儿致畸。为此近年采用锌剂取代，必要时可并用小剂量 青霉胺，成人，1.0ｖ3.0g/d，10岁以下0.5ｖ0.75g/d；同时补充维生素B 6(30ｖ50mg/d)。 ② 二巯丙醇(二巯基丙醇)：1948年Cuming提出BAL可通过增加 尿铜排泄用于治疗HLD。缺点是仅有针剂，注射部位 疼痛，还有恶心、呕吐和 眩晕等副作用，且不易维持铜的负平衡，已被他药取代。3ｖ5mg/(kg·d)，1ｖ2次/d，连用7ｖ10天，肌注；停药1周，再重复7ｖ10天；以后视病情需要每1ｖ2周100ｖ200mg，肌注。 ③ 二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)：副作用较少，但只能静脉给药。用生理盐水配成5%ｖ10%溶液1.0ｖ2.0g/d，连用5ｖ10天，缓慢静注；可重复使用。近年可口服二巯基丁二酸胶囊，成人4.0g/d，儿童2.0g/d，4周为一疗程。
④三乙烯四甲胺：系强金属络合剂，副作用小，价格贵。
1.0g/次，2次/d，维持量400g/次，3次/d。 3.手术治疗? 肝脏移植术，在本病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复，并存活多年；但系非根 治法，费用贵，推广困难。 4.基因诊断与治疗?HLD的基因已克隆，定位于13号染色体，突变方式为颠换、转换、缺失和插入，表达产物为P型ATP酶。目前为获得准确快速的基因诊断方法，正应用聚合酶链反应-单链构象多态(PCR-SSCP)和PCR-DNA测序法检测HLG基因外显子的突变和多态，从而为基因治疗奠定基础。 5.疗效评价 (1)临床症状、体征消失。 (2)临床症状好转、体征改善，应继续治疗。 (3)临床症状未愈、体征无变化。
(一)治疗目的
1．排除积聚在体内组织过多的铜。
2．减少铜的吸收，防止铜在体内再次积聚。
3．对症治疗，减轻症状，减少畸形的发生。
(二)治疗原则
1．早期和症状前治疗，越早治疗越能减轻或延缓病情发展 ，尤其是症状
前患者。同时应强调本病是唯一有效治疗的疾病，但应坚持终身治疗。
2．药物治疗
(1)螯 合 剂：
① 右旋青霉胺(D-penicillamine，商品名cuprimine、depen)：是首选的排铜药物，尤其是以肝脏症状为主者。以神经症状为主的患者服用青霉胺后 1～3个月内症状可能恶化，而且约有37 %～50%的患者症状会加重，且其中又有50%不能逆转。使用前需行青霉素皮试，阴性者方可使用。青霉胺用作开始治疗时剂量为l5～25mg／kg，宜从小剂量开始，逐渐加量至治疗剂量。然后根据临床表现和实验室检查指标决定逐渐减量至理想的长期维持剂量。本药应在进餐前2小时服用。青霉胺促进尿排铜效果肯定，大约l0%～30%的患者发生不良反应。青霉胺的副作用较多，如发热、皮疹、胃肠道症状、多发性肌炎、肾病、粒细胞减少、血小板降低、维生素B6缺乏、自身免疫疾病 (类风湿性关节炎和重症肌无力等)。补充维生素 对预防一些不良反应有益。
②曲恩汀或三乙撑四胺双盐 酸盐(trientine，triethylene tetramine dihydrochl0ride)：本药排铜效果不如青霉胺，但副作用低于青霉胺 。250mg，每 日4次，于餐前l小时或餐后2小时服用。本药最适合用于不能使用青霉胺的 WD患者。但国内暂无供应 。
③其他排铜药物：包括二巯基丙醇(BAL，因副作用大已少用)、二巯基丁二酸钠 (Na-DMS)、二巯基丁二酸胶囊、二巯基丙磺酸钠 (DMPS)等重金属离子螯合剂。
(2)阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物 ：
①锌制剂：锌制剂的排铜效果低于和慢于青霉胺，但不良反应低，是用于WD维持治疗和症状前患者治疗的首选药物；也可作为其他排铜药物的辅助治疗。常用的锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌 、葡萄糖酸锌等。锌剂应饭后服药，副作用有胃肠道刺激、口唇及
四肢麻木、烧灼感 。锌剂 (以醋酸锌为代表)的致畸作用被FDA定为A级，即无风险。
②四硫钼酸胺 (ammonium tetrathiomolybdate，TTM)：该药能在肠道内与蛋 白和铜形成复合体排出体外 ，可替代青霉胺用作开始驱铜治疗，但国内无药。
(3)对症治疗：非常重要，应积极进行。神经系统症状，特别是锥体外系症状、精神症状、肝病、肾病 、血液和其他器官的病损，应给予相应的对症治疗。脾肿大合并脾功能亢进者，特别是引起血液三种系统都降低者应行脾切除手术；对晚期肝衰竭患者肝移植是唯一有效的治疗手段。
3．低铜饮食治疗 避免摄人高铜食物，如贝类、虾蟹、动物 内脏 和血、豆类、坚果类、巧克力、咖啡等，勿用铜制炊具；可给予高氨基酸或高蛋白饮食。
治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出； 治疗愈早愈好，
对症状前期患者也需及早治疗。
1．低铜饮食应尽量避免食用含铜多的食物， 如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、蜜糖、各种动物肝和血等。此外， 高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄。
2．阻止铜吸收
(1)锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，促进粪铜排泄，尿铜排泄也有一定增加。锌剂可能增加肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜的毒性。常用为硫酸锌200rag，3次／日，醋酸锌50mg，3次／日，葡萄糖酸锌70mg，3次／日， 以及甘草锌等。不良反应轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
(2)四硫钼酸铵(ammonium tetrathiomolybdate，TM)：在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。剂量2O～60mg， 每日6次，3次在就餐时服用，另3次在两餐之间服用。由于过量的钼可能滞留在肝、脾及骨髓内， 故不能用作维持治疗。不良反应较少， 主要是消化道症状。
3．促进排铜各种驱铜药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒的复合物从尿排出。
(1)D-青霉胺(D-penicillamine)： 是治疗Wilson病的首选药物， 药理作用不仅在于络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出， 而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。动物实验还证明，青霉胺能诱导肝细胞合成金属铜硫蛋白(copper meta1l0thionein)， 该硫蛋白也有去铜毒的作用。成人量1～ 1．5g／d， 儿童为20mg／(kg·d)， 分3次口服，需终生用药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查K—F环监测疗效。少数患者可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。首次使用应作青霉素皮试， 阴性才能使用。
(2)三乙基四胺(triethyl tetramine)：也是一种络合剂， 其疗效和药理作用与D-青霉胺基本相同。成人用量为1．2g／d。不良反应小，可用于青霉胺出现毒性反应的患者。
(3)二巯丁二钠(Na—DMS)： 是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂， 能与血中游离铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿排出。溶于10% 葡萄糖液4Oml中缓慢静注， 每次lg， 每日1～2次，5～7日为一疗程，可间断使用数个疗程。不良反应较轻，牙龈出血和鼻出血较多， 可有口臭、头痛、恶心、乏力和四肢酸痛等。
(4)其他：如二巯丙醇(BAL)、二巯丙磺酸(DMPS)、依地酸钙钠(EDTA Na-Ca)也可用于本病治疗，但现较少用。
4．对症治疗如有肌强直及震颤者可用金刚烷胺和(或)苯海索，症状明显者可用复方左旋多巴；精神症状明显者应予抗精神病药；抑郁症状明显者可用抗抑郁药；智力减退者可用促智药。无论有无肝损害均需护肝治疗，可选用肝泰乐、肌苷和维生素C等。
5．手术治疗包括脾切除和肝移植。对严重脾功能亢进患者因长期白细胞和血小板显著减少，经常出血和(或)感染，又因青霉胺也有降低白细胞和血小板的不良反应， 故患者不能用青霉胺或仅能用小剂量，达不到疗效。对于此类患者，应行脾切除术。经各种治疗无效的严重病例可考虑肝移植。
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【并发症】
并发症：少数患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度 黄疸、肝脏肿大和 腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大，并引致 贫血、白细胞及(或)血小板减少等 脾功能亢进。 |
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【预后】
预后：本病如不及时进行积极治疗，病情多数持续进行，至晚期则因严重 肝硬化、肝功能衰竭或并发 感染而死亡。病程长短与起病年龄有密切关系，进展多数缓慢，病程可延续数年甚至三四十年，平均病程为4ｖ5年，但持续十多年者并非少见。在1948年以前，本病因无有效疗法，病程多不超过3ｖ4年，自从应用化学疗法以来，预后颇有改观。经化学疗法后，神经症状可有一定程度的好转，但亦可复发。有些症状可完全缓解一段时间。治疗以前神经症状存在越久者，恢复的程度就越差。有些神经症状，在治疗连续进行2年以上仍可继续好转，但肝脏损害恢复较差。本病的预后主要取决于治疗的早晚、发现本病时肝脏的情况以及肝脏疾病进展的快慢。有些患者可早期死于急性肝坏死。亦有人认为神经症状出现越早者病情进展越快。另有人提出少年型的药物疗效比成年人差，曾报告一组10例少年型病例，平均病程为5ｖ7年。本病如能及早治疗，症状(特别是神经症状)可能停止发展或获得缓解。因此对于患者的同胞兄弟在出现症状之前，应从早进行检查，治疗越早，预后将越佳。今后对于代谢障碍各个环节如能更进一步了解，则疗效必将进一步提高。
本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量和生存期，少数病情严重者预后不良。 |
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一、主要诊断条件
(一)K—F角膜色素环。
(二)血清铜蓝蛋白(CP)<200mg／L，或血清铜氧化酶<0．2活力单位。
(三)肝铜含量>250ug／g(干重)。
(四)24h尿铜排泄量>100ug。
(五)Cu64与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。
二、主要参考条件
(一)临床表现
1．脑症状：早期肌僵直引起的构语不清、流涎、进行性震颤、精神异常等。
2．肝症状：急、慢性和暴发性肝炎、肝硬化、门静脉高压症等。
(二)血清总铜量低于正常值的1／2以下(4．7～141liol／L)。
(三)血清直接反应铜增高(正常值0～31mol／L)。
(四)消化道吸收铜增加(正常值9．4～25 1．8mol／24h)。
(五)胆汁铜排泄显著减少(正常值3 1．5—78．7mol／24h)。
(六)肌肉含铜量轻度增高(正常值：干重5～lOpg／g；湿重0．8～1．3pg／g。
(七)近年来国内外采用PCR技术进行HLD基因诊断及症前诊断，临床有一定的参考价值。
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疗效判断标准
一、治愈标准具备以下四条
1．肢体震颤消失，言语清楚。
2．角膜色素环消失。
3．血清铜尿铜基本恢复正常。
4．肝功能恢复正常或接近正常。
二、好转标准具备以上1、3条或2、3条。 |
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临床诊疗指南-神经病学分册。中华医学会，人民卫生出版社，2008年
临床疾病——诊断与疗效判断标准
神经病学 |
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