WD主要以儿童及青少年多见，世界范围内WD患病病例1/5000〜1/30 000，ATP7B突变基因携带1/ 90。 目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。Wilson病一经诊断，则需终身治疗。 WD病的发病机制 WD的发病机制是由于ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白功能障碍，使患者体内铜从胆道排泄及与铜蓝蛋白结合的过程发生障碍，铜在肝脏内蓄积物。 铜过多时，其氧化毒性损害肝细胞，导致肝细胞轻微变质；可以激活肝星状细胞，加速肝脏纤维化过程。当肝脏储存铜的能力消耗时，铜就会以“游离”铜（未与铜蓝蛋白结合）的形式被运送到血液，并沉积在脑，心脏，肌肉，肾脏，骨骼等器官组织上，产生肝外铜毒性，导致各种临床症状。 另外，也有学者认为WD的发病与溶酶体缺陷及某些调节基因[如铜离子代谢结构域包涵体1（COMMD1）基因，铜伴侣蛋白（ATOX1）基因，可能抑制蛋白基因（XIAP）基因]异常等有关。 WD的临床表现 早期WD以肝病就诊为主，可以是慢性肝炎、急性肝衰竭，也可以无症状表现。神经精神表现可以是肌张力障碍、震颤、人格改变以及认知障碍等。 有典型肝损伤的发病年龄为10～13岁，神经精神表现者为19～20岁。 除了肝脏和脑部，其他较常见的损伤部位还有肾脏和骨关节等。 研究发现，肾脏受损后可以导致范可尼综合征，进而引起骨质疏松，有些患者甚至出现假性骨折。 自身免疫抗体阳性在WD病例中常有报道，而在某些儿童和年青患者中，WD发病时更像是自身免疫性肝炎。 其共同特点是：发病通常很急迫；都会出现疲劳、不适、关节病甚至皮疹；实验室发现包括转氨酶水平升高、血清免疫球蛋白G显著升高，以及抗核抗体或抗平滑肌抗体等自身抗体阳性等。 一般认为，肝癌极少出现在WD患者中，而近期研究表明，WD患者的肝癌诊断年龄可以出现在10～70岁之间，甚至胆管癌也可能发生在WD患者中。 WD神经系统病变的主要表现是锥体外运动功能障碍。Biswas等研究发现，WD的非运动症状（nonmotor symptoms， NMS）可能出现在临床疾病表达之前和正在进行的疾病过程中，常易导致临床诊断混乱和延误。 WD常见的NMS表现为人格障碍、情绪变化、精神病、认知异常、睡眠障碍和自主神经障碍等。 另外，多达20%的WD患者可能有独立的精神症状，其中抑郁症是最常见的，恐惧症或强迫症也常报道，甚至还可能出现攻击或反社会行为。 在一些仅表现为单纯精神病特征的WD患者中，诊断可以被延误到老年。 WD的影像学特点 CT可显示双侧豆状核对称性低密度影。MRI比CT特异性更高，典型MRI表现： 基底节、丘脑、脑干、小脑等部位对称性长T1长T2信号，无明显占位及水肿效应，多伴有脑萎缩，增强后无强化。 这是因为铜在脑血管周围异常沉积,引起局部缺血，脑组织水肿，导致神经细胞变性、神经纤维脱髓鞘，胶质细胞增生，并出现坏死、囊变。 发病部位以基底节最多，说明铜在广泛分布时具有高度选择性的亲和作用。双侧豆状核、丘脑或/和尾状核长T1长T2信号可呈“蝶翼样”，颇具特征。 双侧苍白球等部位短T1短T2信号，这可能是由于HLD未经治疗或治疗效果不佳，铜逐渐积聚增多，其顺磁性作用日趋明显所致。 可表现为软化灶，位于双侧基底节及额叶，其信号与脑脊液一致，周围可见高信号环绕。
熊猫征绝大多数为Wilson病的典型特征，也有个案报道见于Leigh病。 “大熊猫脸征”：红核在T2WI上呈现对称性的低信号,为大熊猫的眼,红核周围的内侧丘系、大脑脚上部、红核脊髓束及皮质脑干束神经纤维受累表现为T2高信号, 构成大熊猫脸上半部白色的轮廓；而双侧上丘、中脑导水管周围灰质神经核团正常的短T2信号及中脑导水管的长T2信号构成了大熊猫脸的下半部。
“小熊猫脸征”：中脑下部层面的双侧大脑脚、 上丘、 导水管、 导水管周围灰质核团、中央上核等构成了小熊猫脸的大体结构, 而双侧受累而呈长T2 信号的红核周围纤维束与短T2的中央被盖束勾勒出小熊猫的双眼。
在少见情况下，Wilson病也会引起广泛皮层损害。
MRI所见脑萎缩和双侧基底节长T1、长T2异常信号并非HLD所特有，两者可同时见于脑卒中、中毒性脑病、脑炎、帕金森病、维生素B1缺乏，故必须结合病史、K-F环、血清铜、铜氧化酶、尿铜等检查，方可作出正确的诊断。 WD的诊断与筛查WD主要特征性检测指标包括：CP、血清铜、24 h尿铜、眼K-F环、肝铜含量、ATP7B基因测序等。 CP明显降低是WD的特征性表现之一（极少数病例CP可以在正常范围），但某些疾病（如营养不良、肝功能衰竭、肾病综合征、先天性CP缺乏症、胆汁淤积性肝病等）也可能出现CP不同程度降低。 目前国内外普遍将CP阈值定为0.20～0.25 g/L。Xu等研究建议，在中国将CP的阈值定为0.15 g/L，该阈值对于检出WD会有95.6%的敏感度和95.5%的特异度。
WD的严重程度与内脏积累的游离铜浓度有关。目前临床常用的血清铜检测不能直接反映体内游离铜的状况，而可交换铜（CUEXC）测定是一种测定等离子体铜的新技术，可能对WD的诊断和病情评估具有重要意义。研究发现，神经型WD患者CUEXC值明显高于肝型WD患者（P<0.0001），而CUEXC值>2.08μmol/L可以体现肝外脏器受累的严重程度。 肝铜含量的正常上限为55μg/g干重，一般高于250μg/g干重被认为是WD的诊断依据。近期有研究提出以209μg/g干重作为高敏感度和特异度的界值。 WD是单基因缺陷疾病，ATP7B是一个具有21个外显子和编码区为4.1 kb的大基因，其突变主要集中在几个热点突变，但是存在大量的罕见突变。其突变类型很复杂，包括错义、无义、缺失、插入、剪接和点突变方式，其中由单核苷酸引起的错义或无义突变最常见（60%），其次是插入、缺失（26%）和剪接位点突变（9%），分布在所有外显子/内含子中。在某些情况下，还必须结合DNA和RNA进行分析。 结合这些检测指标，结合起病年龄、肝病史和肝病症状、神经系统症状、铜生化指标异常表现等，可拟诊为WD。也可按照2018欧洲儿童WD诊疗指南推荐，以Ferenci评分标准为依据，≥4分者可以诊断为WD。 欧洲儿童WD诊疗指南第六条建议：一旦确诊WD，患者的一级亲属包括兄弟姐妹、后代及父母均应行肝功能、铜代谢指标及基因检测。由于生化测试的波动性，在症状前阶段确诊困难，基因测试可以弥补这一缺陷。 对不典型肝豆状核变性患者的诊断关键是要鉴别以下3种情况。 第一，非肝豆状核变性患者由于其他原因造成转氨酶升高，如各种感染、药物性肝损害、免疫性肝病、肌源性肌病和其他代谢性疾病等。而铜蓝蛋白水平的降低是由于其他原因所致，如年龄小于2岁，尤其6个月以内的婴儿铜蓝蛋白水平可以很低；肾脏或肠道大量丢失蛋白；终末期肝脏疾病造成蛋白合成明显降低；Menkes病和低铜蓝蛋白血症等。 第二，携带肝豆状核变性基因1个致病突变的正常人，人群中患病率1/90。终生不发病，也不需治疗。但是，他们血清铜蓝蛋白水平可以不同程度降低，24h尿铜在正常上限，青霉胺负荷试验后尿铜可以增高，肝脏铜含量中度增高。所以，当此类携带者由于其他原因出现转氨酶升高时，容易被误诊为肝豆状核变性，而错误的终生接受药物治疗。 第三，不典型肝豆状核变性患者，在病程早期(症状前患者)或以非肝脏或神经系统受累为首发症状时，血清铜蓝蛋白明显降低，但是角膜K-F环和(或)24h尿铜可以在正常范围。此类患者如果不进行进一步的实验室检查，不能区别是健康携带者或症状前患者，临床上不能诊断为肝豆状核变性。 2008年中华神经科杂志《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》和2009年中国现代神经疾病杂志解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》中强调了角膜K-F环、血清铜蓝蛋白水平和24h尿铜含量在疾病临床诊断中的重要作用，即患者具有肝病症状或锥体外系症状时，以上3项同时异常即可确诊肝豆状核变性，无需行进一步检查。并没有直接建议如果以上3项中仅有1项或2项异常时的进一步检查方法。 在基因诊断中，推荐对临床可疑但家系中无先证者的患者，直接检测ATP7B突变进行基因诊断。
从临床经验来看，如果患者出现下列情况之一，提示要考虑肝豆状核变性的可能：
WD的治疗 WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等，基因治疗尚未成熟。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。
饮食治疗 饮食铜限制长期以来被认为是治疗WD的一个重要方面。然而，目前还没有公开的随机对照试验来验证这一建议。一般认为，患者每天的进食铜量，成人应<1 mg/d，儿童<0.1 mg/（kg·d）。 也有研究者认为，饮食铜限制不太可能显著减少铜吸收量，不仅难以管理，而且容易引起患者营养吸收障碍。 根据目前的证据，坚持药物治疗的稳定WD患者不必严格限制饮食铜，但有两种食物例外——贝类和动物肝脏。
主要是青霉胺、曲恩汀、四硫代钼酸盐、锌剂、二巯基丙醇、二巯丁二酸等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂、二巯丁二酸仍然是最常用的排铜药物。
青霉胺是较早应用且目前应用最广泛的排铜药物，通过螯合铜等金属离子，自尿液中排出，其螯合作用约在2～6个月达到高峰，疗效可靠。 但青霉胺的不良反应较多，如过敏反应、肾毒性、皮肤毒性、骨髓毒性、口腔病变等，新的不良反应还在不断被发现，约30%的患者因严重不良反应而最终停药，部分原本只有肝损害症状的患儿在青霉胺治疗后突然出现神经症状。因此对于肝型WD患儿，青霉胺可能并不是最佳选择。
曲恩汀的4个氨基可以与铜形成稳定的复合物，以类似青霉胺的速率快速排泄尿铜。且其不良反应小于青霉胺，已成功应用于失代偿性肝衰竭患者。 在初期强化和后期维持阶段，它都可以用作一线治疗药物，也推荐用于无症状的WD患者以及孕妇，但建议在治疗期间避免母乳喂养。另外，曲恩汀也不适于神经型WD患者的初始治疗。 其不良反应包括铁缺乏、哮喘、支气管炎、接触性皮炎、系统性狼疮、横纹肌溶解症及结肠炎等，有人误用大剂量（6g）曲恩汀也只发现轻微的不良反应。总之，曲恩汀长期治疗的安全性比较可靠。
图：一例WD患者，经过曲恩汀治疗4年后，MR上面基底节区信号明显减低。 二巯丁二酸是广谱金属解毒剂，也是螯合剂。该药进入肝脏后，可以络合肝内沉积的铜，提高肝脏铜代谢能力和增加胆汁流动率。研究显示，它的排铜效果略低于青霉胺，不良反应却非常轻微，仅有少许消化道反应及中性粒细胞减少等。另外，该药治疗WD不会加重神经系统症状，更适用于神经型和轻型WD。 口服的四硫代钼酸盐通过在肠道内形成铜和蛋白质的复合物来阻止饮食中铜的吸收，比锌更有效、更快速。此外，四硫代钼酸盐也可以螯合组织铜，其缺点是价格昂贵。四硫代钼酸双胆碱（wtx101）目前正处于III期药物临床试验中，它可直接去除细胞内多余的铜，并与循环中的铜和白蛋白形成惰性三方复合物，促进胆汁铜排泄。 锌剂可干扰肠道摄取铜。锌剂可诱导肠上皮细胞产生一种富含半胱氨酸的金属硫蛋白， 为内生性金属离子螯合剂，与锌剂相比， 这一螯合剂和铜具有更强的亲和性， 因此优先与肠上皮细胞内的铜结合， 从而抑制铜被吸收入门脉系统， 而随肠上皮细胞脱落并进入肠腔而通过粪便代谢。 此外锌剂诱导肝细胞产生金属硫蛋白，可与过剩且产生毒性的铜结合， 从而减轻肝细胞损伤。推荐剂量为锌元素150 mg/d。体重<50 kg的儿童给药剂量为锌元素75 mg/d， 3次/d， 餐前30 min给药。 与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用， 螯合剂应在不同时间给药。
手术治疗 WD患者须要终身服药，但约有30%～50%的WD患者用药期间出现过不依从期，还有患者出现不可逆的神经精神症状。 当患者出现药物无法改善的脾功能亢进时，建议将脾脏切除。对于经药物治疗效果不佳的肝硬化失代偿患者，选择肝移植可以获得较好的预后。 但肝移植不能完全替代驱铜治疗，很多患者在肝移植后仍需要低铜饮食以及驱铜治疗。
小 结 WD患者是由于体内过多的游离铜最终导致组织损伤，如果疾病被迅速诊断并坚持治疗，WD患者通常有一个良好的预后。 因此，如何能尽早筛查和确诊WD是个关键问题，目前的治疗已经能解决多数WD患者的问题。 但还有一些问题亟待解决，如某些药物的不良反应较多使得患者难以坚持，严重的神经系统疾病目前还很难完全解决等，还应该加强对ATP7B基因是否存在补偿调控因素的研究，进一步深入了解发病机制，以寻找新的诊治策略。
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