前列腺癌的现代中药药理研究

前列腺癌的现代中药药理研究

节选自博士论文《扶正抑瘤法对前列腺癌D2期骨转移患者生存质量及PSA、骨转移灶的影响》，（吕立国，导师：陈志强）

7.5.1植物雌激素  多项体内外研究证实植物性雌激素特别是染料木黄酮对前列腺癌细胞具有抗癌效应^[50，51]。Rosenberg Zand 等^[52]证实17 种类黄酮物质可抑制PC－3前列腺癌细胞中雄激素调节蛋白前列腺特异性抗原(PSA)的产量，而PSA 能够促进雄激素活性，从而有利于前列腺癌的治疗。

7.5.2富含微量元素的中药  硒、锌、锰、铁、铜等元素，无论在生理功能的调节还是在抗癌、抑癌方面，都是典型的生命元素。

（1）富硒（Se）中药：硒（Se）是谷胱甘肽酶的组成成分，27个国家对Se的研究表明，Se可防癌，癌症的发病率与死亡率与饮食中的Se含量成反比。Se是过氧化物酶的组成成分，能抑制可能成为致癌过氧化物和游离基的形成。Se通过吞噬细胞的功能影响癌细胞的能量代谢和干扰癌细胞的蛋白质合成，从而抑制癌症；影响化学致癌物的代谢, 使其失去致癌活性。蝼蛄、黄芪、黄芩、枸杞子、丹参、等Se 的含量较高^[53]。（现在超市有富硒食盐，可以食疗补硒）

（2）富锰中药：锰可稳定DNA 的二级结构，防止结构的突变，对于预防癌症的发生具有重要的意义。钱韵旭等^[54]分析了白花蛇舌草等六种中草药微量元素含量及其与阻断癌变的关系后指出，这些中草药中的S e 、M n 元素含量与其阻断癌变和抑癌率呈正相关关系。蝼蛄、白花蛇舌草、半枝莲等药中锰含量较高^[53]。

（3）富锌中药：锌是DNA，RNA 聚合酶的激活剂，它参与蛋白质和胰岛素的合成而影响其在体内的代谢；它还参与胸腺、甲状腺，肾上腺素等分泌系统的代谢；阻滞细胞膜过氧化，稳定细胞膜，增强机体免疫力。蝼蛄、水蛭等锌含量较高^[53]。（现在超市也有富锌食盐）

7.5.3单味药研究

白花蛇舌草：白花蛇舌草含有多糖类、齐墩果酸、三萜酸类、β－谷甾醇等多种成分，具有促进免疫和抗化学诱变作用，通过机体免疫系统抑制肿瘤生长。钱韵旭等^[54]证实白花蛇舌草提取物SCD对体外培养的肿瘤细胞有明显的抑制作用。王宇翎等研究表明^[55]，白花蛇舌草总黄酮具有增强机体特异性免疫功能和非特异性免疫功能的作用。于春艳等^[56]研究提出白花蛇舌草提取物可能通过直接影响肿瘤细胞能量代谢，对癌细胞生长具有明显的抑制作用，且呈剂量依赖关系，白花蛇舌草提取物具有促进小鼠脾淋巴细胞增殖的作用。

半支莲：含有抗肿瘤的活性成分半枝莲多糖(SBP)，体外实验证实半支莲多糖对机体的细胞免疫有促进作用，对多种癌细胞有抑制作用^[57]。

番茄汁：研究表明^[58]，番茄汁能诱导人前列腺癌PC-3细胞DNA的损伤。

甘草：甘草含有皂苷和槲皮黄素,可提高免疫功能,具有抗癌作用；亦可通过诱导β217羟类类固醇脱氢酶和芳香酶降低血中睾丸酮水平并提高雌激素水平^[59]。槲皮素及其衍生物是自然界分布最广的类黄酮化合物，具有抗感染、抗氧化、抗过敏、抗菌、抗病毒、抗癌等多方面的药理作用，槲皮素亦对前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤生长和转移具有抑制作用^[60]。

女贞子：增强体液免疫功能、提高细胞免疫功能、增强网状内皮系统的吞噬功能、激素样双相调节作用、对细胞染色体的损伤起到一定保护作用^[61]。熊果酸是女贞子的主要成分之一，它具有增强免疫力和广泛的抗肿瘤作用，如抗促癌、抗致癌、诱导肿瘤细胞凋亡和分化^[62]。

水蛭：抗癌、抗血栓形成、抗凝、溶栓、抗血小板作用，对抗雌激素的血栓形成作用。锰、锌、镁、硒含量高^[53]。

蝼蛄：锌、铁、铜、锰四种元素无论在生理功能的调节还是在抗癌、抑癌作用都是非常典型的生命元素，蝼蛄^[53]富含锌、铁、铜、锰、硒等元素，具有比一般利尿中药更高的钾元素含量, 与其他抗癌中药相比, 蝼蛄中的微量元素Fe , Zn , Cu , Mn , Se , Sr 等含量比较高, 这可能与其解毒、排石和抗肿瘤等功效有较为密切的相关性^[63]。临床应用于治疗产后尿潴留、前列腺增生症尿潴留等。

王不留行：含王不留行皂苷、生物碱、王不留行黄酮苷、香豆素类化合物。对艾氏腹水瘤、人体肺癌细胞有抑制作用。

黄精能增强机体对恶性肿瘤的免疫力，能刺激淋巴细胞转化为杀瘤细胞。

7.5.4单体研究

黄芩苷：能诱导前列腺癌细胞凋亡,并明显抑制癌细胞增殖，具有直接抗肿瘤作用^[64]。

姜黄素：陈朝晖等^[65]实验研究显示姜黄素具有显著的诱导PC－3 凋亡的效果，并认为姜黄素的药理作用可能包括直接引起肿瘤细胞变性，甚至坏死、溶解的作用。谌科等^[66]在透射电镜下观察到细胞凋亡超微形态学证实姜黄素和顺铂联用能诱导人前列腺癌细胞株PC－3凋亡。许多研究发现前列腺癌组织中微血管密度（microvessel density，MVD）显著增高，发生转移的前列腺癌中MVD明显高于未转移的前列腺癌。动物实验^[65]表明，姜黄素抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，明显降低了MVD。

莨菪亭：枸杞子的主要成分，能调整免疫，对多种肿瘤细胞具有抑制作用^[67]。

7.6  复方研究

7.6.1 PC－SPES  由黄芩、大青叶、三七、甘草、菊花、冬凌草、赤芝(灵芝之一) 及沙巴棕(美国棕榈子) 组成，自1996 年起在美国被用于一般方法治疗无效的前列腺癌。它不仅能缓解前列腺癌患者的症状，还能延缓其发展^[68]，药理研究发现PC - SPES 其有抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，减少雄性激素受体AR 数量及雄性激素受体结合力，减慢肿瘤细胞周期，阻止肿瘤细胞进入S期，辐射激活剂作用，激活T、B淋巴细胞，提高免疫功能,减少前列腺细胞PSA水平，降低肿瘤细胞克隆生成力作用^[69]。

7.6.2 紫龙金  由八味中药组成的植物制剂，包括甘草、龙葵、丹参等，实验研究表明紫龙金通过抑制前列腺癌细胞增殖、抑制集落生长、G0/ G1 期阻滞、诱导凋亡、调节PSA 、AR、Bcl22、Bax 和p16 基因表达等作用机理发挥抗肿瘤作用^[70]。

7.6.3 泉安方  由熟地、鹿角霜、蛇舌草、半支莲等14味中药组成，能使晚期前列腺癌患者疼痛强度指数下降，且无明显毒副反应^[41]。

7.6.4 德士康  由PC－SPES去除沙巴棕组成，抑制PC－3、DU145细胞的生长，具有应用于临床治疗的前景^[71]。

7.7  中药抗肿瘤机制研究进展

中药抗肿瘤作用机制，大致有以下几方面：

7.7.1  提高机体免疫力，调节机体免疫功能。

免疫系统有三方面作用：免疫防御、免疫监视、免疫自稳机制。与肿瘤有关的主要是免疫监视功能，其主要表现在机体通过免疫细胞识别癌变的细胞上的抗原，并通过特异或非特异杀伤细胞将癌细胞破坏，从而使新出现的恶变细胞在未大量增殖、扩散前即被消除。老年期免疫功能减退，肿瘤发生率增高。此外，还存在肿瘤逃逸免疫监视功能的机制，主要有：（1）、肿瘤细胞的异质性和低抗原性，免疫细胞难以识别肿瘤细胞为异物；（2）、肿瘤细胞的低免疫原性，引起机体的免疫耐受；（3）、肿瘤细胞产生免疫抑制因子、转化生长因子、前列腺素E；（4）、肿瘤细胞膜表面分子发生改变，免疫细胞难以识别，无法引起免疫应答以排斥或杀伤肿瘤细胞。因此，可以通过增强或调整免疫监视功能，抑制或杀灭癌细胞。通过生物反应调节剂，改变机体对肿瘤的生物反应，起到治疗作用^[72]。许多扶正补虚、活血化瘀、清热解毒中药或复方制剂都能活化巨噬细胞，促使B细胞产生抗体，调节T细胞亚群，提高NK细胞、LAK细胞活性，诱生IL－2、TNF，杀伤肿瘤细胞^[73]。研究发现，脾虚证型机体体液免疫功能低下，T细胞功能降低，细胞免疫功能低下；肾虚证患者细胞免疫功能普遍低下，临床和动物实验表明，补肾中药能加强肾虚证神经内分泌免疫网络下行通道的信息传递，利于整个网络的整合和协调^[74]。实验研究^[75]表明，在红细胞免疫功能障碍状态下，肿瘤的转移会加重。活血化瘀药物对肿瘤转移确实有抑制作用，其抑制作用在很大程度上取决于红细胞免疫功能的正常与否。研究表明^[76]，黄芪、枸杞子、女贞子、白花蛇舌草、黄芩、牛膝、天花粉都有增强抗肿瘤免疫的功能。

以往认为，前列腺癌是非免疫源性肿瘤，但研究表明^[77]，HRPC（激素抵抗型前列腺癌）可能有免疫反应缺陷，免疫调节性细胞因子和树突状细胞治疗显示出明显的效果。树突状细胞是体内唯一刺激幼稚T细胞，并能激活B细胞触发抗体形成的抗原呈递细胞，可考虑从患者体内分离出树突状细胞，加载肿瘤抗原，诱导特异性抗肿瘤反应^[78]。分子生物学层次上，近年来中药抗肿瘤的免疫学调节机制主要有以下进展。

（1）对T细胞的作用  在杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞增值的免疫学作用中，T细胞参与的细胞免疫应答起重要作用。许多中药提取物对T细胞的增值活性均有很强的促进作用，并能增强CTL对肿瘤细胞的特异性杀伤活性。例如，白花蛇舌草、灵芝孢子粉的提取物；枸杞、黄芪等中药的多糖成分。灵芝多糖^[79]可明显增强小鼠T细胞信号转录过程中PKA和PKC的活性，从而激活T细胞。

(2)对LAK细胞的作用  LAK细胞是一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广泛应用于过继免疫治疗。牛膝、黄芪等多糖成分在一定剂量范围内能增强LAK细胞的增值能力和杀伤作用。

(3)诱导肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）活化和增殖的作用  肿瘤浸润淋巴细胞是一种渗入到肿瘤组织内针对自身肿瘤细胞有特异性杀伤作用的抗肿瘤效应细胞。是继淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）之后新发现的一种高效过继免疫细胞，已经从实验阶段进入临床研究。某些中药可诱导TIL活化和增殖，例如黄芪提取物、人参皂甙可促进TIL增殖^[80，81]。中药作为TIL诱导剂具有良好的应用前景。

(4)提高树突状细胞(Dendritic cell，DC)的功能  DC是功能最强的抗原提呈细胞(APC)，被认为是机体免疫应答的始动者，在特异性细胞免疫反应中发挥着非常重要的作用。DC的数量和活性与肿瘤的发生、发展、移和预后密切相关，如何在体内外通过刺激扩增和激活DC，提高其抗原提呈功能以诱导抗肿瘤免疫反应，成为近年来的一大研究热点。研究表明，参麦注射液可增加DC对IL－12的表达和分泌^[82]。

(5)促进淋巴细胞产生细胞因子  目前抗肿瘤治疗最常用的细胞因子有IL、IFN和TNF等，许多中药提取物通过诱导淋巴细胞产生细胞因子来促进机体的免疫调节、细胞毒活性和免疫监视功能。灵芝多糖可增加混合淋巴细胞培养上清中IL-2、IL－3的含量和活性，体外能促进小鼠脾细胞IL－2和IL一3 mRNA的表达^[79]。黄芪多糖、玉竹提取物B也可促进淋巴细胞产生IL-2，后者还可诱导淋巴细胞产生TNF－α，TNF可在体外诱导不同组织来源的肿瘤细胞株的凋亡作用，还可刺激其他细胞因子产生。因此，能诱导TNF产生的中药提取物是肿瘤治疗的有效辅剂。甘草、黄芪等均能促进TNF产生^[83]。黄芪、人参等可诱生IFN—β和IFN－γ；黄芩、黄连、生地、金银花、五味子等可诱生IFN－γ。

7.7.2 调节细胞周期，细胞周期遏止，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。

从细胞学层次上看，研究表明很多中药单体或复方具有相当强的抗细胞突变作用，如白花蛇舌草；或者能诱导肿瘤细胞分化，如葛根有效成分；或作用于细胞分裂周期，使细胞周期遏止，从而抑制肿瘤细胞增殖，甚至诱导肿瘤细胞凋亡，如枸杞子提取物莨菪亭、白花蛇舌草提取物、姜黄素等；或通过影响DNA复制，直接杀伤癌细胞，如青黛的有效成分靛玉红等。

7.7.3 逆转肿瘤耐药现象  汉防己甲素对中国仓鼠细胞系的抗药性具有逆转作用，可完全逆转阿霉素耐药株的人乳腺癌MCF－7/Adr细胞及长春新碱耐药株人口腔上皮癌KBv200细胞的抗药性。

7.7.4 抗肿瘤转移  恶性肿瘤病人血液多呈高粘状态，具有活血化瘀作用的中药或复方具有抗凝和激活纤溶系统的作用，改善血液高粘状态，影响肿瘤细胞的血行扩散与转移。

7.7.5增效和减毒作用  很多中药能提高化疗疗效，减少化疗副作用，有学者提出活血化瘀中药具有化疗增敏作用，应用活血化瘀中药能提高化疗疗效，降低副作用，延长生存期。

7.7.6 抗血管生成  血管生成在实体瘤及其在侵袭和转移中起着重要的作用,成为肿瘤生长中的限速步骤。肿瘤通过弥散作用从现有的脉管系统获取营养，仅可长至2-3mm³，但进一步的生长或转移则必需有新血管的生成,以提供氧气和营养，并带走代谢产物^[84]。动物实验^[85]表明，姜黄素抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，明显降低了前列腺癌组织中微血管密度。