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大家翘首以待的美国临床肿瘤学会(ASCO)专家委员会论证2014年重大进展于2015年1月20日发布。作为一个全球影响最大和负责任的专业学会，近十年来，ASCO每年组织专家委员会对前一年的重大进展加以梳理，值得我们重视，因为这代表了当年最主要的新进展和发展方向。 推荐 值得特别关注的进展 慢性淋巴细胞白血病(CLL)成为2014年重大进展的典范 CLL是一种老年人的常见病，随着人口平均寿命的延长，发病率有一定增高的趋势。多年来我们的治疗方法只限于一些老药，除了已经使用半个多世纪的苯丁酸氮芥外，就只有依托泊甙(VP-16)，虽然能够明显延长患者的寿命，但如果出现耐药就会成为棘手问题。 2014年这一年之中，共有4种新药涌现，包括两种免疫治疗药物和两种靶向药物。两种免疫治疗药物obinutuzumab和ofatumumab，与标准化疗药物苯丁酸氮芥联用可将疾病进展延迟1年。对于耐药或复发的CLL患者，两种靶向药物ibrutinib和idelalisib可通过靶向控制白血病发生的不同信号通路发挥作用。初步临床试验结果提示，这两种药物能使CLL的治疗改观，甚至有可能取代化疗。 这4种新药中既有免疫型药物又有靶向药物，而且与我们目前常用药物具有协同作用。因此，我们可以预期CLL将成为一种既能使患者保持良好生活质量，又不影响寿命的疾病。 这一进展更加为我们坚定了综合治疗、多学科协作的理念和以患者为本的医德信念。 预防与筛查受到肯定和重视 另一让我欣慰的进展是对预防和筛查的肯定。 肿瘤预防据估计，当今出生的美国人，每两人中即有一人的一生中会罹患肿瘤，1/4会死于肿瘤。尽管治疗上的进步很显著也很重要，但预防更为有效合理。改善环境污染和不良生活习惯，处理亚健康状态，治疗癌前病变和通过筛查早期发现、早期治疗比治疗晚期患者更能节省医疗资源和投入。通过规律性锻炼、保持健康体重、健康膳食、远离烟草和紫外线等生活方式调整降低患癌风险。这或许也是走出“看病难、看病贵”的可能途径之一。 越来越多的研究证据表明，超重或肥胖增加了多种肿瘤的发病风险，肥胖很快已取代烟草成为肿瘤的头号可预防病因。在美国，1/5的肿瘤死亡与肥胖相关。研究者正致力于探讨肥胖与肿瘤之间联系的生物学机制，以期有朝一日可联合生活方式干预来降低肥胖带来的沉重肿瘤负担。肥胖问题在我国虽然还没有这么严重，但目前的发展趋向令人担忧，前车之鉴不可忽视。 一项入组约4000名高危女性的研究结果显示，芳香化酶抑制剂阿那曲唑可将5年患乳腺癌风险降低50%。阿那曲唑的不良反应较轻微，且心衰和骨折等风险并无升高，也不像他莫昔芬会导致血栓和内膜癌风险等，安全性较好。 肿瘤筛查还有一个降低肿瘤死亡率的策略就是筛查。较早发现癌前和癌病变，可增加成功治疗和患者生存的机会。目前美国有几种常规肿瘤筛查，包括乳房X线摄影筛查、结肠镜筛查、巴氏涂片(Pap)和人乳头瘤病毒(HPV)检测(宫颈癌筛查)等。2013年，美国预防服务工作组通过了对当前吸烟者和严重曾吸烟人群的每年低剂量螺旋CT筛查肺癌的决议，之后又进行完善，推荐对55~80岁的30包/年吸烟史、当前吸烟者及戒烟不足15年的人群进行每年筛查。多项研究对筛查的风险获益包括假阳性风险及筛查和戒烟率的关系等进行了探讨。 这符合我国传统医学中“上工治未病”和“预防为主”的理念和策略，应当成为我国解决肿瘤问题的主流。 肿瘤分子生物学的进步特别令人鼓舞 一项对7000例肿瘤患者500万基因突变的分析研究或可为多种肿瘤分子基础提供参考。一项对12种肿瘤3500例患者的分析研究得到11种分子分型，多数同一组织器官来源的肿瘤有相同的分子基础，不过有1/10的异己，这部分患者的肿瘤分子学与该器官来源的其他患者不同。有时不同组织来源的肿瘤有相同的分子分型。例如某些膀胱癌的分子分型与肺癌、头颈部肿瘤相同，提示或许有一天患者可基于分子分型而不是组织来源进行治疗。 检测血中循环肿瘤细胞异常的缩短的雄激素受体的研究，使得血液检测或许可帮助筛选不能从标准内分泌治疗获益的前列腺癌患者。一项对62例转移性去势抵抗性前列腺癌患者的研究中，研究者检测了恩杂鲁胺或阿比特龙治疗前后缩短的雄激素受体水平，分别有40%和20%的患者检测到了异常雄激素受体，检测到异常受体的患者较正常受体患者较少从这些药物治疗中获益。 两项动物研究发现，特定的肠道菌可能在抗肿瘤治疗中发挥作用，增强对肿瘤的免疫反应，刺激免疫细胞杀伤肿瘤细胞，作用不局限于肠道而是全身，从而增加抗肿瘤治疗疗效。第一项研究中，负瘤小鼠接受免疫治疗，起初多数小鼠肿瘤出现缩减，当给予抗生素根除肠道菌后，小鼠就对免疫治疗失去反应，肿瘤重新开始生长。类似过程在化疗也可见，奥沙利铂的疗效在根除肠道菌后大大消退。环磷酰胺可破坏肠道上皮，使肠道菌进入更深的肠道上皮及脾和淋巴结等，刺激肿瘤杀伤免疫细胞，而接受了抗生素的小鼠肿瘤免疫反应显著减弱，肿瘤对环磷酰胺耐药。若这些研究结果在人体试验中得到验证，那么在肿瘤治疗决策时可能须将肠道菌纳入考虑。或许有一天我们可通过调控肠道微生物来改善对肿瘤免疫，增加抗肿瘤治疗疗效。 对肿瘤发生发展的生物学机制的认识，在过去十年有了长足进步，从发现新的肿瘤相关基因和分子通路，到发现新的肿瘤亚型，不一而足。在肿瘤生物学和肿瘤与微环境相互作用方面有喜人进展，有望改进肿瘤诊断，提供新的肿瘤治疗药物研发思路。基因学研究就发现了新的用于少见难治儿童肿瘤和卵巢癌治疗的药物。 小型的二代测序仪器已进入医院实验室，二代基因测序等更先进的基因表达谱检测方法为进一步了解癌变过程和机体免疫带来了曙光，成为每一个实验和临床肿瘤学家的必修课。环境中的致癌物都损伤了哪些基因?抑制了哪些免疫细胞的功能?在长期多阶段肿瘤形成的过程中都有哪些活跃的关键分子生物学变化?哪些可以成为我们阻断的靶点?了解了这些机制，我们就可以将预防、诊断、治疗有效地联系起来。分子生物学研究成果不但可以成为诊断工具，还能使诊疗个体化在多数患者成为现实。在这里我特别推崇我国肿瘤学家在食管癌和肝癌方面的分子生物学研究结果，我们已经找到很多靶点，进一步深入研究一定会取得突破性成果。 最近，《自然》(Nature)杂志发表论文介绍了通过阻断癌细胞用以维持增殖能力的信号通路，达到抑制几种侵袭性肿瘤生长的目的，包括骨肉瘤、脑瘤及某些胰腺癌。正常细胞不断分裂，其染色体末端会越来越短，最终老化死亡，而癌细胞却会通过修复延长染色体末端来避免死亡。其途径有两种，端粒酶和另一种端粒延长替代机制(ALT)。所有癌症中约有85%依靠端粒酶来延长染色体末端，只有其余15%依靠ALT。磷酸化激酶是ALT的一个主要调节因子，如果我们在依靠ALT生存的癌细胞中用药物抑制ALT，这些癌细胞就会被杀死。 肿瘤免疫治疗仍是研究的热门 近年来临床肿瘤学的免疫研究是个热门领域。2014年这方面进展很大，很有说服力，提升大家对免疫预防和治疗的重视。 免疫治疗是晚期黑色素瘤的突破性进展，第一种免疫治疗药物ipilimumab于2011年获批用于不可切除或已有远处转移的黑色素瘤。近来报告的临床研究显示，ipilimumab可能对更早期黑色素瘤预防术后复发有效，与安慰剂相比可降低25%的复发风险。 作用于免疫检查点的新的靶向药物显示疗效显著，PD-1/PD-L1通路成为重要的治疗靶点，阻断该通路可激活肿瘤杀伤性T细胞，靶向PD-1或PD-L1的药物(MK-3475即pembrolizumab、nivolumab、MEDI4736等)在多种肿瘤包括肺癌中显示出治疗活性。 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是一种新型免疫治疗，在急性淋巴细胞白血病(ALL)和CLL治疗中显示前景。两项小样本研究发现，靶向B细胞表面CD19抗原的CAR-T治疗可能是复发成人和儿童ALL患者的第一种有效治疗。第一项研究对16例成人复发或化疗耐药的B细胞ALL患者给予CD19CAR-T治疗，88%的患者获得完全缓解(CR)，包括费城染色体阳性的高危患者。第二项研究探讨了另一种CD19CAR-T治疗(CTL019)用于儿童和成人复发或难治ALL患者的治疗。14/20例患者获得CR，CTL019于2014年7月获得FDA突破性治疗资格。 思考 积累让我们更好地服务患者 我是从大跃进的年代开始从事临床肿瘤学工作的。当时有个豪迈的口号是“让高血压低头，让肿瘤让路”。坦白来讲，那时候我曾很幼稚地相信过在十年内我们有可能达到这些目标。但是后来在实践中体会到，肿瘤这类病因、发病机制和治疗都十分复杂的疾病，不可能通过一种简单的方法解决。 一位美国同行德维塔(VTDeVita)说，“由于肿瘤的复杂性，进展只能是渐进的。”那么，高血压有没有低头?肿瘤有没有让路?我们很遗憾没有实现当年可爱的愿望，但实际上与那时相比又的确有了很多进步，处境已经不可同日而语。 所以我相信，我们正在一步一步地攀登一座制服肿瘤的高峰，虽然路途艰险，但每一步都是登顶必不可少的。如果大家能够不断地参与，每年都可以有很多进展，那就郁郁葱葱风景独好，让人忘记路上的辛苦。我认为，每一年的进展都在成为我们的积累，使我们变得更聪明，为患者的服务也变得更好。 推广肿瘤预防工作 今天，我们应当借鉴过去肿瘤高发区的经验，大力推广肿瘤预防工作。让各级医生包括乡村和基层医生都不是只学习诊疗，还应当知道如何帮助我们的服务对象预防疾病，及时纠正不良的生活习惯。 在我看来，几乎所有慢性病都或多或少地与肿瘤有关。如今，政府正在大力解决空气和环境污染问题，重视食品卫生，倡导全民提高健康水平等。我们也应该积极参与，保持身心健康，减少疾病包括肿瘤。更重要的是我们应当避免重蹈发达国家的覆辙，及早大力控烟、解决肥胖、改善不良生活习惯、定期健康体检、治疗癌前病变等。 继续加大基础研究投入 基础研究十分重要，基础研究不足就不可能有创新。我注意到，美国政府从2003年到2014年削减了给美国国立卫生研究所(NIH)26%的资金投入，ASCO对此有些看法。我也注意到，在对基础研究的投入方面我国已经成为紧随美、俄、欧洲之后的第四大国，但这还远远不足。当然我们也希望有更多其他经济组织包括民间基金会增加对肿瘤研究的资金投入。 重视转化医学研究 转化医学研究是从实验室研究到临床研究的一个必不可少的桥梁。我希望各级领导能重视转化医学研究，临床肿瘤学医生不能每天只埋头看病、做手术，一定要从疲于奔命的状态中解脱出来。要对基础研究有兴趣，并愿意合作共同开展临床试验，使我们的临床实践每年都有提高，给患者带来更大的裨益。 展望 肿瘤研究的未来十年 过去十年，我们在肿瘤临床研究领域取得了显著的进步，未来前景如何?专家委员会列举了以下5个领域。 ①肿瘤干细胞：肿瘤治疗耐药的根源。 ②更快速便捷、更复杂的基因组学方法。 ③体液活检：血中游离肿瘤细胞的检测。 ④纳米技术：小身量，大本领。 ⑤大数据时代：带来前所未有的革新。 从技术层面来讲，我都同意。但这些还不够，我们应当从研究方向和大的策略方面更多深层地思考。 寄语 传承、创新、协作、发展 我毕生致力于临床肿瘤学的发展，最近写给学会的题词是：传承创新、团结协作、和谐发展。 我非常羡慕大家生长在今天这么好的时代，我们应当有所作为，为国际临床肿瘤学的发展作出我们民族的贡献。 在各方条件都良好的今天，人才辈出，研究课题和成就也越来越多。这更需要协作与和谐发展。个人的聪明才智和能力都是有限的，没有一个好的群体，没有全国的和谐发展，就很难赶上全球前进的步伐。 作者：孙燕院士 来源：中国医学论坛报 |
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