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2014年初，Symplicity HTN-3研究爆冷，射频消融去肾交感神经术（RDN）治疗难治性高血压未获阳性结果，高血压介入治疗遭质疑。时隔一年，《柳叶刀》（Lancet）杂志分别于1月23日和1月26日在线刊登两篇研究，探讨髂动静脉吻合术及RDN的疗效和安全性。中国医学科学院阜外医院蒋雄京教授和张宇清教授对两项研究进行了解读。 ROX CONTROL HTN研究 该研究为开放标签设计，纳入83例难治性高血压患者，其中44例接受常规药物联合置入髂动静脉吻合装置治疗，39例接受常规药物治疗。6个月随访结果显示，诊室收缩压平均变化在髂动静脉吻合术组为-26.9 mmHg[标准差（SD）为23.9，P＜0.0001]，在常规治疗组为-3.7 mmHg（SD为21.2，P=0.31）；24小时动态收缩压平均变化在髂动静脉吻合术组为-13.5 mmHg（P＜0.0001），在常规治疗组为-0.5 mmHg（P=0.86）。髂动静脉吻合术组29%的患者出现后期同侧静脉狭窄，可以用血管球囊成形术或置入支架治疗。（1月23日在线发表） DENERHTN研究 该研究为开放标签设计，纳入101例难治性高血压患者，其中48例接受标准化阶梯治疗（SSAHT）联合RDN，53例仅接受SSAHT治疗。6个月随访结果显示，日间动态收缩压平均变化在SSAHT联合RDN组为——15.8 mmHg（95%可信区间：——19.7 ——11.9），在SSAHT组为——9.9 mmHg（——13.6——6.2）；校正基线血压后两组差别为——5.9 mmHg[——11.3——0.5（P=0.0329）]。共发生3例RDN治疗相关轻微不良事件：2例腰痛，1例轻微腹股沟血肿。两组患者随访期间均出现相似的轻微估计肾小球滤过率下降。（1月26日在线发表） 髂动静脉吻合术作用原理 在同期述评中，来自澳大利亚贝克IDI心脏与糖尿病研究所的施莱希（Markus Schlaich）和黑林（Dagmara Hering）博士指出，尽管很多医生对高血压介入治疗持怀疑态度，但患者普遍不愿改变生活方式及药物治疗依从性差是不争的事实。 张宇清教授指出，研究者主要从Windkessel模型原理出发，即高血压形成的重要原因之一是动脉顺应性较差，利用动静脉吻合方法将下肢静脉血管床并入动脉系统，从而改善大动脉（C1）和小动脉（C2）的顺应性，达到降压目的，这是其构思巧妙的方面。而结果也证明了这种方法降压的有效性，舒张压下降更明显反映出C2的改善程度更显著。为避免吻合口过大，研究者刻意将吻合口确定在4 mm，避免导致心功能不全发生，在随访期内也并未发现心衰等严重不良反应。 蒋雄京教授认为，ROX CONTROL HTN研究探索了一种新颖的技术，其创新性值得鼓励。但从原理看却存在一些问题。髂动静脉吻合术主要作用原理是人为制造一个动静脉瘘，将动脉血引入下肢静脉，静脉系统顺应性较好，由此能提高动脉顺应性。动脉血被引入静脉之后，形成了临时“储池”，这相当于“建造”一个“水库”，减少了有效循环血量，从而降低血压。但从血液动力学原理看，如果较大的动静脉瘘持续存在，患者心输出量会明显增加，交感系统会激活，导致血压回升。长期预后如何？终点事件是否会下降？ 闪光的一定是金子？新技术安全性和远期疗效不明 Schlaich和Hering博士、蒋雄京教授、张宇清教授均认为，29%的患者发生同侧静脉狭窄，这个问题不容忽视，这个比例远高于Symplicity HTN系列研究中器械相关的不良事件发生率。 Schlaich和Hering博士认为，尽管新技术有效性显而易见，但投入临床使用还为之过早。除了静脉狭窄并发症，患者长期预后、后续抗栓治疗、新技术对心输出量和血液动力学的影响都是需要关注的重要问题。髂动静脉吻合术组患者舒张压的减少与收缩压同样明显，因而该手术对于伴随冠心病或孤立性收缩期高血压患者的影响需要进一步评估。 张宇清教授认为，在远期疗效方面，虽然吻合口较透析时动静脉瘘口更小，但仍会造成心输出量增加，这是否会引起交感兴奋性增高或其他代偿机制产生作用，进而导致其他不良结局，远非目前研究能够解决。而目前研究者也未报告心率变化数值，原因不得而知。 该研究未设置假手术组，这一问题同样得到了以上所有专家的关注。 再议RDN，假手术组“缺席”是“痛点” Hering博士指出，Symplicity HTN-3的研究设计存在一些缺陷，包括介入医师缺乏经验、筛查期间及6个月随访期间患者用药发生改变、患者用药依从性不统一、手术疗效未经验证等。 DENERHTN研究在试验设计上远优于Symplicity HTN-3研究，包括两组患者均接受标准化阶梯治疗、使用Morisky用药依从性问卷（MMAS-8）评估用药依从性等，第一次RDN手术皆在经验丰富的介入医师指导下完成。 张宇清教授指出，在DENERHTN研究中，虽然研究者尽量确保避免各种偏倚，但不得不遗憾地指出，正如作者所承认的那样，这项研究的唯一缺陷是出于各种原因未能进行假手术对照。正是由于存在这样的致命缺陷，接受手术干预所产生的“号角效应”难以避免，即手术行为很可能对患者行为产生重要影响，从而影响治疗效果，而本研究结果也证实男性和服药依从性高是影响血压的独立因素。 另一个值得我们深入思考的问题是，与该研究相比，为什么采用几乎相同设计的Symplicity HTN-2获得了近乎神奇的降压疗效？ 个体化治疗仍未获重视 蒋雄京教授认为，ROX CONTROL HTN研究最主要的问题与Symplicity HTN系列研究一样，即未注重高血压的个体化治疗。例如，在RDN治疗中，我们首先应该排除其他继发性致高血压因素，确认患者高血压是否与交感神经过度兴奋相关。如果的确如此，RDN治疗才能达到预期效果。 在ROX CONTROL HTN研究中，只要患者初始降压治疗不达标，就被直接分配至动静脉吻合治疗组或药物治疗组，但研究并未确定患者动脉系统的顺应性是否严重受限，是否是这类患者难治性高血压的根本原因。从血压调节的理论分析，任何降低心肌收缩、血管阻力和有效血容量的方法均可降低血压，比如心肌梗死、放血等，但对患者的整体预后有益吗？ 张宇清教授认为，虽然在Symplicity HTN-3发表后，业界对于介入治疗难治性高血压的热情有所降低，但他仍然认为，无论是RDN还是髂动静脉吻合术在治疗难治性高血压方面仍是有理论基础支持的，仍需要深入研究，而目前研究仅是非常初步的。未来的研究应重点考虑哪些患者是接受这些治疗的适宜对象，我们更需要长期预后和安全性结果。
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