|
近期 Heart 杂志上发表了英国联合协会 2014 年顽固性高血压的肾脏去神经治疗的专家共识，呼吁在英国暂停使用 RDN 疗法。 顽固性高血压是世界性医学难题，有很多严重并发症，具有较高的死亡率。以指南为基准的药物治疗方案宣称能够带来很好的获益，但是实际上连用三种降血压药物都无法很好的控制血压。近年来，很多人把目光投向了肾血管腔内交感神经消融术这一介入疗法来降低血压。 一、SYMPLICITY-HTN-3 研究结果未达预期 在 SYMPLICITY-HTN-3 研究之前，几乎所有非盲法试验都证实，肾交感神经去除术具有显著的降血压作用。但是 2014 年盲法处理且加入对照的 SYMPLICITY-HTN-3 研究显示两组血压无显著差异。尽管有一项比较小的实验证实，肾交感神经消融在高血压管理和抑制全身神经过度兴奋起重要作用，英国联合会的专家不建议临床常规使用肾交感神经消融术治疗顽固性高血压。但是专家们支持进一步相关的科学研究。可以改进研究设计，进一步完善相关试验。 二、SYMPLICITY-HTN-3 试验的背景 顽固性高血压越来越被发现会造成严重心血管事件。大范围的流行病学调查发现，顽固性高血压的占全部高血压的 8%-10%，对这一部分人群进行合理治疗会显著降低心血管事件发生率。在 SYMPLICITY-HTN-3 研究之前，一些小范围的非盲法试验都证实肾交感神经去除术具有显著的降血压作用。 SYMPLICITY-HTN-3 试验是由美国批准美敦力公司启动的，持续的多级的全球范围内评价射频消融对 RDN 治疗效果的临床试验。SYMPLICITY HTN-3 研究是由 Bhatt 博士（布莱根妇女医院）和 Bakris 博士（芝加哥大学）牵头的一项随机、假手术对照研究，共纳入 535 名严重顽固性高血压患者。 肾交感神经阻滞作为一种新的介入治疗手段，很少有关的不良安全报导，也没有长期有害的后遗症的报导，这反映出有关研究缺乏真正的长期随访。有关肾脏动脉狭窄的病例报告显示，失去神经性支配的患者，肾血管性疾病的长期功能检查具有重要意义，要长期关注有关肾的生化功能检查。 公布的 RDN 数据集中体现了一些问题： 第一、最大的问题是没有把动态血压监测作为评价 RDN 治疗 RHTN 的手段。 第二、对 RHTN 患者缺乏专业性的管理（包括诊断和治疗，每次协议间接引起的 HTN）。 第三、没有在坚持对注册和在研究期间使用抗高血压药物情况进行有效评估。 第四、人类肾交感神经解剖变异性大。 第五、没有考虑血压的异质性反应。 第六、终点评估仅为治疗后 6 个月的 24 小时平均动脉血压变化。 三、SYMPLICITY HTN-3 的研究设计和研究结果 Symplicity HTN-3 的研究是具有前瞻性的，单盲性、随机性和假手术对照研究，本次试验中，严重 RHTN 的患者（BP >160mmHg 和 24 小时 SBP >135mmHg）随机以 2:1 的比例入组试验 RDN 或者进行假手术对照研究。随机分组前，患者接受稳定的降压方案的最大耐受剂量，其中包括至少三种降压药物，一定包括利尿剂。该试验主要疗效的评价终点是在试验后 6 个月观察收缩压变化；次要评价终点是 24 小时内的收缩压的动态变化。 6 个月后，肾脏去神经术组平均收缩压降低 14.13mmHg，对照组平均降低 11.74mmHg，两组无统计学差异 。24 小时动态收缩压的改变同样无统计学差异（肾脏去神经术组平均减少 6.75mmHg，假手术对照组平均减少 4.79mmHg）。见下图。 肾脏去神经术与假手术相比，顽固性高血压患者 6 个月后收缩压无显著下降。这与之前发表的肾脏去神经临床数据相矛盾，另外，也强调了在进入临床运用之前对新医疗设备进行双盲的对照研究的重要性。总体而言，肾脏去神经术是安全的，与假手术组相比任何原因死亡、终末期肾脏疾病、栓塞事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件发生率无差异。 四、SYMPLICITY HTN-3 研究缺陷及教训 SYMPLICITY HTN-1 及 HTN-2 并没有如 HTN-3 一样使用动态血压监测，所以有可能是阴性结果。另外，SYMPLICITY HTN-1 和 HTN-2 是开放研究，非对照研究所得到的结果意义并不大；而 HTN-3 是双盲试验，因此其试验设计更为严格、合理，结果更加真实、可信。 该试验入组患者入组前两周联合服用最大可耐受剂量，或者 FDA 建议的最大剂量的三种降压药物。虽然整个治疗过程重点维持药物治疗方案，20% 的患者血压 6 周内药物控制不稳定。原则上患者服用强效利尿剂（包括醛固酮拮抗剂）要达到 8 周，由于药物的药效延迟可能还有一些在血压的变化。 以 RDN 和假手术组作为基线来看，使用醛固酮受体拮抗剂 (22.5/28.7%) 和血管收缩剂(36.8/45%) 存在显著区别。非裔美国人对药物的反应更敏感，但是试验结果显示非裔美国人假手术中收缩压下降了 17.8 mm Hg，RDN 组收缩压下降了 15.5 mm Hg，这是很不寻常的现象。该项研究中有八点地方需要研究员 / 课题接触人员的密切监视，要审查每一点上的药物和血压的变化。药物的作用很可能在该实验中被人为地提高了其依从性（霍桑效果）。 我们注意到试验中患者要求保持每天服用药物的记录，在这项研究中坚持服用降压药并不是控制的项目，研究人员通过直接观察治疗方式或者通过尿液中的药物的分析来降压。同时，假手术组治疗方法已和 RDN 的治疗方法有了高度的交叉混合，这给控制试验独自长期的治疗来控制血压的方法带来了负面的影响。 五、证据显示 RDN 可能有效 第一、在动物模型和小型人体试验，有充足的数据显示去肾神经降低血压，而且多种不同的方法被测试用于消融肾动脉周围的神经。Symplicity HTN-1 和 HTN-2 试验结果也表明能够显著降低血压。其他试验甚至表明可以明显改善心功能。 第二、虽然 Symplicity HTN-1 和 HTN-2 试验没有使用动态血压来评估疗效，但是一项非对照（入组 346 名患者，其中真性顽固性高血压 303 名、假性患者 43 名）试验结果表明，肾交感神经消融术后早期收缩压的显著降低，收缩压在 3 个月、6 个月和 12 个月时分别下降了：21.5、23.7、27.3 mmHg, 舒张压在 3 个月、6 个月和 12 个月时分别下降了: 8.9、9.5、11.7 mmHg。 真性顽固性高血压患者肾交感神经消融术后 24 小时平均收缩压压显著下降，3 个月、6 个月和 12 个月时下降了：10.1、10.2、11.7 mm Hg，平均舒张压在 3 个月、6 个月和 12 个月时下降了：4.8、4.9、7.4mmHg。假性患者治疗前后没有显著差异。 第三、RDN 在阻止左室肥厚和改善心功能方面有益。此方面的作用需要进一步的研究证明。 第四、其他的益处：RDN 可以降低人类心率，在控制房颤心率和其他室性心律失常方面有效。RDN 还可以降低动脉硬化的程度和改善中心血流动力学，这都是重要的预后标志物。 六、RND 治疗在英国的现状 当 RDN 疗法第一次成为治疗 RHTH 的方法时，欧盟各地快速吸收使用，世界上超过 1000 个 RDN 研究中心被建设，相比之下，英国在该方面的进程要缓慢的多，仅建立了一个研究中心，并且英国国内很少了鼓励使用该疗法。近一年来超过 60 家公司参与研发 RDN 技术，包括第一和第二代射频消融导管，超声导管，放疗导管，冷冻和化学消融技术。Symplicity-THN3 结果公布后，一些公司已经宣告退出该治疗领域。然而，几个主要的设备制造商对预先存在的临床试验程序的真实性产生了怀疑，这些公司包括波士顿科学，美敦力和圣裘德医学，他们仍然会进一步研究。 七、英国联合会的共识 Symplicity HTN-1 和 HTN-2 研究结果发布后，英国联合会在 2011 年公布了 RDN 的治疗指南，这是与我们的紧密结合科学动态制定治疗方案是的严谨态度很相符的。美敦力 Symplicity HTN-3 试验宣布失败后，我们发布这么一个临时的声明，来呼吁在英国暂停使用 RDN 疗法。 八、讨论 在人的交感神经的精细解剖中，特别是在有关肾动脉的变异方面没有达成共识。据一个小型研究报道，从 5 个人的尸体的 9 个肾动脉中，大多数的肾神经离肾管腔动脉 2 毫米。然而常用的方法已经被质疑。其他研究人员认为，人类肾神经的分布分别离肾动脉近端远端段（50% 和 75% 的百分位数），近端为 2.84 毫米和远端为 4.67 毫米。 人肾神经精确定位对于使用 RDN 的影响有很重要的作用。不同的消融技术（例如，射频能量，超声能量，化学消融）是在肾交感神经切除术的深度不同，精确的肾脏神经定位仍然被证明是最有用的。同样清楚的是，在肾动脉所有四个象限去神经（即 360 度消融）是必要的。 最好的消融治疗是实现对完整的肾神经消融且不损伤肾脏动脉管腔。在犬的模型实验中，给予肾动脉内的电刺激（激活肾神经）会造成血压的增加，血清儿茶酚胺和心率会出现变异性，这可能是通过肾传入神经反射激活来产生的；这些会对 RDN 产生影响。 目前没有有关肾神经损伤（神经“肌钙蛋白”会理想）的确定生物标志物及肾损伤早期血清学标志物。 因此，介入方式仍然被当作是是非常规的治疗手段，RDN 作为一种理想的的治疗方式任然会被限制。尽管 Symplicity HTN-3 没有达到预期结果，太早把它看成是对 RHTH 治疗方式的失败方案是不可取的。 编辑： heartpcz |
|
|
