ESC前方报道｜RDN再现曙光

前言

去肾交感神经术再现曙光

     写在SPYRAL HTN OFF-MED初步结果公布之时

胡嘉禄

去肾交感神经术（RDN）是心血管领域近10年来一直火热的话题，自2009年首次被报道在难治性高血压患者中取得显著降压效果以来，RDN的基础及临床研究得以广泛开展。由此研究者还发现RDN的疗效不仅局限在降血压，还在其它诸多慢性交感神经激活为致病机制的疾病中表现出一定的疗效，比如心力衰竭、心律失常、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合症、慢性肾脏病等。

 

其中最为人熟知的是美敦力公司开展的SYMPLICITY系列研究。SYMPLICITY HTN-1及HTN-2研究显示，难治性高血压患者行RDN后血压明显下降，治疗安全有效，疗效长达3年。然而，随后一项规模更大的随机对照研究，SYMPLICITY HTN-3研究却得出了相反的结论，随访显示RDN与对照组相比并不能显著降压。这项研究使得学术界对RDN这一技术的观点出现分歧。

 

支持者认为，因为出于安全性的不确定以及市场切入难易度的考虑，RDN的适应症被限定在难治性高血压患者中，这本身对于验证一项全新降压治疗方案并不合理。即便对于难治性高血压患者无效，也不代表RDN没有独立的降压效果。

 

此外，SYMPLICITY HTN-3研究本身也是一个争议颇多的临床研究。研究者分析认为，该研究存在以下诸多缺陷，例如研究对象的选择缺陷、手术医生术式不统一、术者RDN手术经验的缺乏、导管设备的性能限制、消融理念的缺陷、研究对象药物依从性差、依从性评估手段的缺限等等。但是，该研究同时也提供了一个积极信息，RDN没有带来显著的全身并发症或血管损伤，因而没有里有来阻止未来进一步或扩大使用这项介入手术。因此研究者广泛认为，此后RDN不必再局限于“难治性高血压”患者，可以在更广泛条件的高血压患者中进行研究。

 

目前，研究者们认为RDN需要更先进的手术设备以及设计更合理的临床试验来回答降压疗效的真实性。从这2个角度出发，近年来研究者们已经取得了诸多进展。

 

在RDN的新型技术设备方面，繁多的创新层出不穷，比如冷冻消融、超声消融、多极消融、激光消融、化学消融导管，以及多极环状消融球囊，神经标测消融导管等，都将进一步提升阻断交感神经的效果和效率。

 

同时，更完善的临床试验也在稳步推进，并且似乎充满希望。将会在今日进行的ESC（欧洲心脏病大会）大会上公布最新的SPYRAL HTN OFF-MED研究的阶段性结果，揭示在不接受抗高血压药物治疗背景下RDN的疗效。该试验预计纳入170例高血压患者，随机分为RDN组或假手术组。并通过24小时动态血压监测观察患者的血压变化。SPYRAL HTN OFF-MED试验受试者不使用抗高血压药物，在这种情况下验证新型螺旋多极RDN设备的疗效，得出的结果会更加令人信服，将为RDN的争议及未来前景给出结论性答案。

专家访谈

浅析美敦力“SPYRAL”导管技术特点及

SPYRAL HTN试验（OFF-MED组）

刘宗军

美敦力公司于今日公布了SPYRAL-HTN试验OFF-MED组的试验结果，该试验采用美敦力第三代4F多电极螺旋状消融导管（SPYRAL导管），在肾动脉主干及分支进行消融，结果显示，与对照组相比，手术组消融后的血压下降具有显著性（无论24小时动态血压还是诊室血压）。下文将从“SPYRAL”导管的结构特性以及SPYRAL HTN试验（OFF-MED组）手术方式及病人入选等方面阐释该试验阳性结果的原因。

“SPYRAL”导管的结构特性

“SPYRAL”导管是美敦力公司研发的第三代多级消融导管（图1）。该导管直径4F，头端为自膨胀式螺旋状结构，分布有4个消融电极（每个消融电极为直径4F的环状电极，表面积约6.4mm2，电极间隔5mm）。其可消融的血管直径为3-8mm。根据其膨胀的直径不同，该导管的消融象限也不同。在3mm的小血管（肾动脉小分支）中该导管可完成至少2个象限的消融，而在8mm的大血管（肾动脉主干）中可完成全部4个象限的消融。

图1：SPYRAL导管示意图

图2：在不同直径中，SPYRAL导管消融象限情况

SPYRAL-HTN试验OFF-MED组的设计特点

1.入选标准：

初诊为高血压患者；

3-4周药物洗脱后，24h动态血压收缩压>140mmHg且<170mmhg，诊室收缩压>150mmHg且<180mmhg，诊室舒张压>90mmHg；

在试验过程中不服用降压药物；

所有患者按1：1分配至RDN组与假手术组。

该设计可最大程度上排除药物对RDN手术降压效果的影响。

2.手术过程：

对入选患者肾动脉主干及小分支（直径3mm以上）进行消融。使用专用射频仪对手术过程进行监测。

3.随访：

术后3个月内（主要终点时间）不允许服用降压药物（主要通过对患者尿液中药物浓度的检测进行判定）；3个月后若血压过高可服用药物；共随访3年。

图3：SPYRAL-HTN试验OFF-MED组试验流程

SPYRAL-HTN试验OFF-MED组

试验成功的关键原因

1.消融方法的改进

本次试验对肾动脉主干及所有分支进行消融，更大程度上阻断了交感神经的活性。Felix Mahfoud教授等人2015年在JACC杂志上报道，单纯增加肾动脉主干的消融点位不足以对肾脏中去甲肾上腺素含量产生明确的剂量反应关系; 若同时对肾动脉主干及分支进行充分的消融，与单纯主干消融对比，可显著降低肾脏中去甲肾上腺素的浓度（图4）。该实验充分说明肾动脉分支消融的重要价值。

图4：不同消融方式对NE浓度的影响

2.消融器械的改进

本次试验使用的SPYRAL导管，具有螺旋状的四电极空间分布设计，在自膨胀以后能够环肾动脉消融一周，包括完整的四个象限，从而在空间上保证了消融交感神经的完整性，不会产生消融的地理缺失。

3.消融仪的改进

本次试验使用专用消融仪。该消融仪通过其独特的设计，关注消融过程中所有点位消融参数的变化，以提高消融的安全性和有效性，从而使手术操作标准化，客观化。

4.排除了降压药物的干扰

本次试验在主要终点的随访期内（术后三个月）不能服用任何降压药物，这一限制排除了降压药物的干扰，确切地体现RDN的降压效果。

SPYRAL导管可能存在的

不足及今后改进的方向

1.安全性问题

SPYRAL导管无盐水灌注功能，消融时与内膜接触处的电极温度最高，并且电极表面积很小，可能导致射频能量对内膜过度损伤和血栓的形成。

2.有效性问题

1). 因电极表面积较小，SPYRAL导管的实际消融能量为3-5w，该能量的消融深度有限。根据人体肾交感神经在肾动脉的解剖分布规律，肾动脉主干近段交感神经至内膜的距离为3.4±0.78mm，肾动脉主干中段交感神经至内膜的距离为3.1±0.69mm，肾动脉主干远段交感神经至内膜的距离为2.6±0.77mm。3-5w的能量虽然可彻底消融分支和肾动脉主干远段的肾交感神经，但对于肾动脉主干近中段的交感神经（其距肾动脉内膜较远）损伤可能不足。

2). 虽然使用专用射频消融仪，可以监测每个点位的消融能量和阻抗变化，但因为是自膨胀式构造，在较为扭曲的肾动脉血管中，难以操控每个电极的贴靠状态，每个电极的消融结果会存在差异。

3.今后改进的方向

1).增加灌注功能，以避免血栓增加安全性和最大消融功率；

2).适当增加电极表面积可以提高消融能量和消融深度，以提升电极对肾动脉主干消融能力；

3).改进结构以提高电极贴靠状态的可操控性，实现更理想、更均匀的电极贴靠形式，或根据不同的贴靠状态提供不同的能量输出策略；

4).评价手术效果的即刻指标：无论使用何种导管，应用何种方法，评价手术终点都是至关重要的。缺乏评价手术效果的即刻指标是RDN系列研究的重大缺陷，也是今后临床试验需要改进的重点方向。有学者通过电刺激或者生物标志物的检测评价去神经程度，还需要进一步临床试验的验证。无创评价的方法可能是今后的方向。

刘宗军

CCI精英会员

医学博士，主任医生 ，教授，上海市医学重点专科心内科负责人，上海市普陀区中心医院心内科主任，上海医学会心血管病分会委员等。擅长冠脉介入治疗，肾动脉消融治疗以及心血管疾病的转化研究等。主持国家自然科学基金等多项科研项目，发表学术论文100余篇， 获得上海市医学科技奖等3项，获国家专利授权10余项。

现场速递

ESC大会现场公布

SPYRAL HTN OFF-MED结果    

今日，在ESC（欧洲心脏病大会）大会上公布了最新的SPYRAL HTN OFF-MED研究的阶段性结果，结果显示，与对照组相比，手术组消融后的血压显著下降。

▲开场前半小时已座无虚席

RDN组诊室血压及24h动态血压显著下降：24h SBP -5.5mmHg（95%CI -9.1 to -2.0; p = 0.0031 ），24h DBP -4·8mmHg（-7.0 to -2.6; p <0.0001），诊室sbp -10.0mm="" hg（-15.1="" to="" -4.9;="" p="0.0004），诊室DBP" -5.3mmhg（-7.8="" to="" -2.7;="" p="0.0002）。假手术对照组无明显变化：24h" sbp="" -0.5="" mmhg（95%ci="" -3.9="" to="" 2.9;="" p="0.7644），24" h="" dbp="" -0.4mmhg（-2.2="" to="" 1.4;="" p="0.6448），诊室SBP" -2·3="" mmhg（-6.1="" to="" 1.6;="" p="0.2381），诊室DBP" -0.="" 3="" mmhg（-2.9="" to="" 2.2;="" p="0.8052）。组间平均差支持RDN：24h" sbp="" -5.0="" mmhg（95%ci="" -9.9="" to="" -0.2;="" p="0.0414），24h" dbp="" -4.4mmhg（-7.2="" to="" -1.6;="" p="0.0024），诊室SBP" -7.7mmhg（-14.0="" to="" -1.5;="" p="0.0155）诊室DBP" -4.9mmhg（-8.5="" to="" -1.4;="" p="">

院士现场点评

葛均波院士发表点评

结果公布后，中华医学会心血管病学分会主任委员、中国心血管医生创新俱乐部（CCI）主席、复旦大学附属中山医院葛均波院士在电话采访中发表点评，内容如下：

“我一直认为我们要客观对待SIMPLICITY-HTN3研究的结果，到底是器械有问题，手术技术有问题，还是去神经理念有问题。

早在上世纪50年代，外科医生就通过手术的方法切除肾交感神经，结果病人血压明显下降，但也有很多并发症，比如出血、感染等。但无论如何，这证明RDN理念是正确的。既然概念正确，我们只要通过改进手术器械、改良手术操作就应该能得到预期的结果。我们之前做的肾动脉冷冻消融，包括这次美敦力改进了螺旋消融导管，都是在此基础上进行的改良。对于今天公布的Spiral-RDN结果我个人觉得一点都不意外，毕竟肾动脉去神经消融概念是正确的，我们要做的只是把它转变成临床获益。