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本文从肝癌多学科联合治疔的总原则、以外科为主的联合治疔方案的专家建议、TACE 后续治疔方式的选择、以局部消融（以射频为模板）为中心的联合治疔方案、采用索拉非尼治疔病人的联合治疔等方面阐述肝癌多学科联合治疗策略与方法。 肝癌的临床治疗手段众多，以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌首选治疗方法 [1]，多项大型回顾性研究及荟萃分析显示，肝癌病人行肝切除术后的 5 年存活率为 40%；对于肝功能较好及早期肝癌病人，肝切除术后的 5 年存活率可达 60%[2]。然而，肝癌病人手术切除后 5 年复发率 >70%[3]，而且目前国际上仍无公认的能够有效地预防术后复发的治疗方案。 肝移植是早期肝癌的一种根治性治疗手段，满足 Milan 标准的病人行肝移植治疗，5 年总存活率可达 75%，但受供体的限制，肝移植难以广泛应用，另外，肝移植术后的复发转移问题也不容小觑，即使是符合 Milan 标准的肝移植病人，其术后复发率仍达 29%[4]。 局部消融术是在影像技术的引导下，采用物理或化学的方法使肿瘤组织直接坏死的一类治疗手段。包括射频消融（radiofrequency ablation， RFA）、 微波消融（ microwave ablation， MWA）、冷冻治疗（cryoablation）、高强度超声聚焦消融（high-intensity focused ultrasound，HIFU）以及无水乙醇注射治疗（percutaneous ethanol Injection， PEI）等，常用的影像引导技术有超声和 CT。 目前局部消融术主要适用于单个肿瘤、最大直径≤5 cm，或多肿瘤、病灶数目≤3 个、最大直径≤3 cm，无血管、胆管、邻近器官侵犯及无远处转移，肝功能储备较好的早期病人（Child-Pugh A 或 B 级）[5]。射频消融是肝癌微创治疗最常用的热消融手段，具有安全性高、不良反应轻等优点 [6]。 肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization， TACE）是不能手术切除的中晚期肝癌的标准治疗方法 [7]，在国内外临床上广泛使用。TACE 可与手术切除、RFA、靶向药物联合应用，在肝癌多学科综合治疗中具有重要作用。 2 项国际多中心的 m 期临床研究（SHARP 和 ORIENTAL 研究）证实，索拉非尼能够延长晚期肝癌病人总生存期和疾病进展时间，且安全性较好 [8-9]。目前，索拉非尼仍然是中晚期肝细胞癌惟一全球认可的有效的全身性治疗药物。 1. 肝癌多学科联合治疔的总原则 近年来的临床总结发现，即使是疗效最好、符合根治性治疗标准的手术切除也已经无法进一步提高肝癌的存活率，单一手术切除在提高肝癌临床疗效方面到达了瓶颈阶段，而且术后复发率仍然较高。 由此可见，多学科治疗手段的联合势在必行，肝癌联合治疗实际上是综合治疗的重要组成部分，是由以往单一治疗转变为多学科综合治疗的最主要模式，联合治疗是期望通过联合不同机制以及针对不同部位的治疗方式，达到互相增强、互相补充的治疗模式，以弥补单一治疗的不足。 临床实践证明，肝癌需要多种方法联合治疗才能进一步提高临床治疗效果，2011 年我国原卫生部颁布的肝癌临床诊疗规范及国外多个组织（AASLD、BCLC、EASL、NCCN 等）的原发性肝癌治疗指南都提出了肝癌联合治疗的建议，但均没有对联合治疗方法提出具体的方案。因此，执行规范和系统的联合治疗尚缺乏有效指引 [10]。 肝癌的发生发展均经历从早期局部病变、肝内播散，然后转移至全身其他器官等过程，因此，肝癌的病变范围可以分为：局部病变、全肝（区域）病变和全身病变。相应地，根据不同治疗方法的作用部位将肝癌的治疗方法分类：局部治疗、全肝治疗和全身治疗。 局部治疗：肝切除术、消融治疗（包括射频、微波、激光、冷冻、PEI）、放射治疗（包括外照射和粒子植人）、高聚集超声； 全肝治疗：肝脏移植和 TACE（超选择导管置管时 TACE 可考虑为局部治疗）； 全身治疗：化疗、靶向药物、免疫生物治疗和中医药治疗。 另外，由于我国大多数肝细胞癌（HCC）伴有 HBV 体内复制、不同程度的肝硬化、免疫功能低下等情况，在肝癌治疗的整个过程中，需要注意保护肝脏功能，同时进行必要的抗病毒、抗炎、护肝和免疫治疗。 不同临床分期的肝癌其临床治疗策略及联合治疗策略有所不同（表 1）。 表 1 BCLC 分期的肝癌病变范围及治疗策略
1.1 早期肝癌 对早期肝癌，如 BCLC A 期或肝内单个病灶、无癌栓及远处转移、肝功能 Child-PughA 级的肝癌，其治疗目的在于迅速有效地祛除或完全杀灭局部肿瘤细胞，达到肿瘤根治性治疗，这是早期肝癌综合治疗中最关键的首要步骤。肝癌外科切除是最早应用的、远期疗效最好的肝癌根治性治疗的标准，应优先采用。 近年来，各类肿瘤局部消融治疗和新型的放射治疗方法能够对早期小肝癌进行完全灭活，效果接近外科手术治疗。但是手术切除对残肝内或局部消融对肿瘤周边内潜在的浸润及转移灶往往难以凑效，这些潜在的微转移灶是治疗后复发的主要原因。 因此，联合治疗策略更多地把着眼点放在肝脏原位肿瘤治疗后局部转移扩散的治疗上，主要是针对肝癌周边可能潜在的浸润及转移灶进行治疗。在这种情况下，包括手术切除和局部消融等局部治疗手段常与 TACE 相结合，以期达到局部与全肝治疗相结合的联合治疗目的。 目前，在临床应用较多或经循证医学证实的联合治疗方法有：RFA 联合 PEI、手术切除后的 TACE 辅助治疗、RFA 联合 TACE 等。 肝移植适用于早期肝癌并伴有严重肝硬化的病人。由于供肝短缺，在病人等待供肝过程中，可选择先采用 RFA、 TACE 甚至肝肿瘤切除等方式进行治疗，待有供肝后再行肝移植。 1.2 中期肝癌 中期肝癌，如 BCLCB、C 期的肝癌，此时肿瘤仍然局限于肝脏区域内，尚未出现远处转移，属于局部晚期。其治疗目的在于力争有效地祛除或杀灭局部肿瘤细胞，控制肿瘤细胞的生长和转移，以延长病人生存期，提高存活质量。 联合治疗策略既要有效地祛除或杀灭肝内的肿瘤细胞，同时亦须注意治疗后肝内复发和肿瘤远处转移。此类肝癌病人病情最复杂，疗效较差，治疗方法众多，争议也最多，最需要接受多学科的联合治疗。 目前，临床应用较多或经循证医学证实的联合治疗方法有：术前 TACE 联合手术切除、TACE 联合消融治疗、姑息切除联合术后 TACE、TACE 联合放疗、姑息切除联合靶向治疗、 TACE 联合靶向治疗等。 1.3 晚期肝癌 晚期肝癌是指已经出现肝外远处转移的肝癌，其治疗目的仍然是力争有效地祛除或杀灭肝内和转移的局部肿瘤，控制肿瘤细胞的生长和转移，以延长病人生存期，提高存活质量。对于晚期肝癌病人，联合治疗策略应该在有效地祛除或局部杀灭肝内和转移肿瘤细胞的同时，联合有效的全身性药物治疗。 目前，在临床应用较多或经循证医学证实的联合治疗方法有：姑息性切除后联合靶向治疗、TACE 联合靶向和特殊位置病灶的放射治疗等。 由于我国大多数肝细胞癌伴有乙型或丙型肝炎病毒感染，使肝癌病人均合并不同程度的肝硬化。肝炎肝硬化的存在和发展，制约了对肝癌病人的抗肿瘤治疗，同时亦是肝癌病人主要的致死原因之一。 因此，在肝癌治疗的整个过程中，特别强调保护肝脏功能，同时进行必要的抗病毒、抗炎和护肝治疗。对于 Child-Pugh C 级和部分 B 级（Child-Pugh 评分 8~9 分）病人，肝功能衰竭是其最主要的死亡原因，不推荐进行任何有损害肝功能的抗癌治疗，可进行抗病毒、抗炎和护肝治疗，对于尚属肿瘤早期的，符合肝移植标准的，应推荐行肝移植。 2. 以外科为主的联合治疔方案的专家建议 2.1 术前 TACE 对于能够行根治性切除的 HCC 病人，术前 TACE 不能提高手术切除的疗效，不推荐行术前 TACE 治疗 [11][参照 UK Cochrane 中心证据分级（2001）和美国预防医学工作组（U.S. Preventive Services Task Force）的推荐评价标准（下同）：1a， A]； 对于肝内多发病灶或合并门静脉癌栓可姑息性切除的 HCC 病人，术前 TACE 治疗有协助诊断和治疗的作用，并能够对是否适合手术切除有筛选作用 [12]（2b，B）； 对于初诊不能够手术切除的病人，可以采用 TACE 联合其他治疗方法，降期后再行二期手术 [13]（2a，B）。 2.2 术后 TACE 术后辅助性 TACE 并不能预防或者降低术后复发，不推荐作为常规的治疗 [14]（2a，B）； 对于合并有高危复发因素的病人（包括合并癌栓、肿瘤多发、手术为姑息性切除、术后 AFP 升高等），可在术后 1 个月左右行辅助性 TACE 治疗，疗程以 1~3 次为宜 [15-16]（3a，C）； 术后 TACE 发现复发的病人，可根据肿瘤及病人的情况结合 RFA、分子靶向治疗、立体定位放疗等方法进行多学科综合治疗 [3]（2a，B）。 2.3 术后靶向药物治疗 对于非根治性切除术后的 HCC 病人，包括肿瘤破裂或侵犯邻近器官、切缘阳性、有淋巴结转移、肿瘤多发、肉眼或镜下癌栓、术后 AFP 未降至正常范围等，在病人充分知情的情况下，可以推荐行靶向药物如索拉非尼辅助治疗（3a，C）。 2.4 抗病毒治疗 对于合并有 HBV 感染的肝细胞癌病人，应按照《中国慢性乙肝治疗指南》及早进行抗病毒治疗（1a，A）。 2.5 干扰素治疗 干扰素治疗在部分病人中可以降低、延缓复发，但是副反应较大，可选择性使用 [17-18]（2a，B ）。 2.6 免疫治疗 有少量证据证明免疫制剂（胸腺肽等）有助于降低术后复发，延长存活时间（2b，C）；细胞过继治疗目前仍在临床研究探索阶段（3a，C）。 3. TACE 后续治疔方式的选择 经 TACE 治疗后的病人，如肿瘤明显缩小，健侧肝脏代偿性增生，或肿瘤数目≤3 个且位于同一肝叶，或门静脉癌栓局限于二级分支内并可与肝内肿瘤一并完整切除者，可考虑行二期切除，切除术后再行辅助性 TACE 治疗 [14]（2b，B）。 对于肿瘤数目多发和（或）最大直径 >3.0 cm 的病人，经 TACE 治疗后肿瘤中央或周边尚有残留存活病灶者，建议于 TACE 后联合局部消融治疗（包括 RFA、MWA、冷冻消融、PEI 和放射粒子植人等），以提高肿瘤完全坏死率，延长病人存活时间 [19]（1a，A）。 经 TACE 治疗后的病人，肝内病灶基本控制，因肿瘤部位特殊（尾状叶、第二肝门等）或合并门静脉 / 肝静脉 / 下腔静脉癌栓，或腹腔淋巴结转移者，可考虑联合放射治疗，可选择的放疗技术包括三维适形放射治疗（3DCRT）、调强放射治疗（IMRT）、体部立体定向放射治疗（SBRT）和放射性支架植人等（2b，B）。 经 TACE 治疗后的病人，如不适合手术切除，或不宜联合局部消融治疗或放疗者，可考虑联合索拉非尼治疗，可延长病人的无疾病进展时间（TTP）和总存活时间（OS）（1a，A）。 TACE 联合生物治疗，包括 CIK 细胞回输、干扰素治疗等，尚缺乏有效的循证医学证据，其作用有待进一步的临床研究评价（3c，C）。 TACE 治疗后可联合中医中药治疗，部分中成药（肝复乐、槐耳颗粒等）以及中药方剂可减少 TACE 副反应，提高病人存活质量，但对病人存活的影响尚缺乏有效的循证医学证据（3c，C）。 4. 以局部消融（以射频为模板）为中心的联合治疔方案 局部消融治疗（包括 RFA、微波消融、PEI 等）可以作为不能和（或）拒绝手术的小肝癌（最大直径≤5 cm、肿瘤数目≤3 个）病人的标准治疗手段 [5]（1a，A）； 局部消融治疗（包括 RFA、微波消融、PEI 等）也可以作为等待肝移植治疗时的桥接治疗（2a，B）； RFA 优于 PEI，特别是对于直径 >2 cm 的肿瘤，应该首选射频消融，PEI 可作为 RFA 无法实施时的备选方案（1a，A）； RFA 联合 PEI 可以提高消融范围和完全消融率（2a，B），对于直径 >3 cm 的肿瘤，建议联合治疗 [20]； 对于肿瘤数目多发和（或）最大直径 >3 cm 时，建议采用 TACE 联合局部消融治疗，以减少肿瘤复发，提高长期存活率 [21]（1a，A）； 行多次消融治疗后肿瘤仍未完全消融，而其他治疗方法不可行时，可考虑拯救性肝切除或联合索拉非尼靶向治疗。 5. 采用索拉非尼治疔病人的联合治疔 5.1 联合 TACE 和局部消融治疗 在口服索拉非尼治疗过程中，如果肝内病灶进展而且多发，可考虑辅加 TACE 治疗；如果病灶局限、数量矣 3 个、最大直径矣 5 cm，可补充局部消融治疗。 5.2 联合化疗 目前尚无大宗研究证实索拉非尼联合化疗的有效性及安全性，但已经有研究证实索拉非尼联合阿霉素优于单用阿霉素，索拉非尼联合 FOLFOX 等方案全身化疗的个案报道提示联合治疗可能提高疗效，但有待进一步研究证实。 5.3 联合靶向药物治疗 目前尚无索拉非尼联合其他靶向药物治疗肝癌有效的证据，目前仅有的一个靶向药物联合治疗研究，即索拉非尼联合厄洛替尼的三期研究试验，因没有达到试验终点而宣布失败。 5.4 转移灶的治疗 肝癌病人接受索拉非尼治疗的过程中，如肝内病灶控制稳定，可考虑对其他肝外转移灶联合适当的局部治疗，如肺部孤立转移灶的姑息性切除或消融治疗，淋巴结转移、骨转移灶的姑息性放疗等。 参与本共识撰写、讨论、修改和提出建议的专家（排名不分先后）： 陈敏山，郭荣平，叶胜龙，霍楓，周杰，崔书中，甄作均，陆骊工，杨扬，郑利民，李升平，匡铭，李家平，王在国，陈煥伟，元云飞，徐立，韦玮，劳向明，石明，郑云，张耀军，陈涛，王建南，曹小龙，李国辉，谢晓燕，邓美海，曹明溶，方万强，胡泽民，彭齐荣，赵明，李宝金 本文来自《中华实用外科杂志》2014 年 8 月 第 34 卷 第 8 期 文章作者广东省抗癌协会肝癌专业委员会，中山大学肿瘤防治中心肝胆科 编辑： HappyMe |
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