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胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor，GIST) 是一类胃肠道间叶来源肿瘤，属于软组织肉瘤。根据西方国家统计，GIST 年发病率约为 1-2/10 万，约占全部肉瘤的 1/5, 已经成为最常见的单一肉瘤类型。 重新认识本病有赖于 1998 年日本学者对于其发病机制的发现，使这种相对特异性表达 KIT 蛋白的少见肿瘤从许多胃肠道间叶来源肿瘤中区分出来，到现在已经超过 15 个年头。近年来，随着诊治病例的增多和经验的积累，发现无症状或手术中偶然发现的小 GIST 并不少见。 自 2006 年开始，多个病理研究证实，直径小于或等于 1 cm 的胃 GIST 在中老年人中常见，发现率可达 3%~35%。显著高于临床 GIST 的发病率。这些小体积 GIST 近年引起了临床医生的关注。本文就目前对小 GIST 的认识谈谈自己的看法。 一、小 GIST 概念的演变和流行病学 如何定义小 GIST 本身就存在争议。西方学者较早就已经发现，在家族性 GIST 或与 GIST 相关的综合征包括 I 型神经纤维瘤病（F-I）及 Carney 三联征等普遍存在 Cajal 间质细胞 (interstitial cell ofcajal，ICC) 增生，这些镜下可见的带状连续分布的 ICC 增生细胞均为 GD117 阳性。 其中的 GIST 常表现为多发病灶，很可能就来自于部分的增生 ICC。而早在 1988 年，日本学者就通过对胃切除标本连续切片检查的方法，发现镜下微小平滑肌瘤 (microleiomyomas) 的检出率达到 16.4%(46/286)。受此启发，2006 年，Kawanowa 等以每隔 5 mm 作连续切片的方法，检查了 100 例胃癌全胃切除标本，发现 35 例 (35%) 共 50 个镜下 GIST 结节。 该作者称之为“微小 GIST(microscopic GIST)”。这些 GIST 平均直径 1.5(0.2-4.0) mm，90% 位于胃上部，均由梭形细胞构成，未发现核分裂，CD117 阳性。同年，德国病理学家 Agaimy 等发现下段食管癌标本中 CD117 阳性的“ICC 增生”结节检出率达 9.1% (7/77)。 2007 年，Agaimy 等又报道，通过尸检发现的胃 GIST 结节更常见，达 22.5% (22/98)，这些小结节均通过仔细巨检发现，再经切片染色证实。所有结节都位于胃中上部，同样为梭形细胞，CD117 阳性。该作者为区分这类 GIST 小结节，把通过镜检发现的小结节称为“ICC 增生”，巨检发现的小结节称为“GIST 微瘤”(GIST tumorlets)。 这些微瘤 KIT 突变率为 46%，PDGFRA 为 4%。紧接着，美国梅奥诊所联合匹兹堡大学和 MD Anderson 癌中心病理科再次对 150 例食管下段癌和食管胃结合部癌标本重新镜检，证实这些标本中 GIST 小结节常见，达 10%(15/150)，这部分 GIST 平均直径 1.3(0.2-3.0) mm，全部为梭形细胞，CD117 和 CD34 染色阳性。 他们沿用 1981 年 Takubo 等对小于 7 mm 的形似粟粒 (millet seeds) 的食管平滑肌瘤所称“seedling”形容这样的镜下 GIST 结节，并等同于 Agaimy 等所称之“ICC 增生”结节：同时，他们进一步指出，这些散发、孤立的“seedling GIST”区别于与携带种系突变的家族性 GIST 或 GIST 相关综合征中呈带状连续的 ICC 普遍增生。 为进一步了解消化道其他部位小 GIST 的分布情况，2008 年，Agaimy 等再次对近 7000 例结直肠切除标本的病理切片（平均每例 5 张苏木精一伊红染色玻片带有固有肌层）重新复检，其中右半结肠切除的标本包含回肠组织，结果显示，来自回肠远段和结肠的镜下 GIST 发现率仅约 0.1%。因此，Agaimy 等弃用 ICC 增生而改用 MicroscopicGIST 定义这些偶然发现的镜下 GIST。 2010 年，意大利 35 所病理中心从 929 例临床切除的原发 GIST 中筛选出 170 例直径小于 2 cm 的小 GIST，其中胃 115 例，小肠 39 例，结直肠 10 例，中位大小为 1.1(0.2-2.0) cm 。该研究是为数不多的、且样本量较大的回顾性研究，并且比较了小于或等于 1 cm 与 1-2 cm 两类小 GIST 的临床病理特点。 作者把小于或等于 1 c.m 者称为“micro GIST”，而 1-2 cm 者称为“milli GIST”。2011 年，瑞士的病理学家使用与 Agaimy 等近似的方法，对 578 例尸检胃标本进行仔细巨检，发现了 17 例 (2.9%) 被其称为“Minute GIST”的细小 GIST。 这些 GIST 平均直径 9.8(5-55) mm，除外 1 例 5.5 cm 的 GIST，其余“Minute GIST”也都为梭形细胞，呈现无核异形和核分裂的镜下良性形态特点，并且 KIT 突变率 64%(11/17)，PDGFRA 突变率 6% (1/17) 。 NCCN 指南在 2010 年首次出现胃小 GIST 的处理建议，把小于 2 cm 的胃 GIST 称为“very smallGIST”。而在新修订的 2013 版中国专家共识中，则首次明确定义微小 GIST（见本期第 393-398 页），并提出，直径小于或等于 1cm 的 GIST 称为微小 GIST，通过对上述系列研究的梳理，笔者认为，我国共识以 1 cm 为界限定义“微小 GIST”是合理的。而把小于 2 cm 的 GIST 统称为“小 GIST”。
二、小 GIST 的生物学行为 尽管前述各国病理学家对于小 GIST 的研究方法不尽相同，但无论是来自胃肠癌的标本或是尸检标本，也无论是通过巨检、镜下复检、又或是全标本连续切片镜检，我们发现，几乎所有来自胃的微小或小 GIST 均由梭形细胞构成，镜下未见核异形和核分裂，形态学呈良性。 并且 Agaimy 等发现，49% 的尸检胃微小 GIST 存在中央萎缩钙化，且在部分病例的胃底组织可见单纯的萎缩钙化小结节，怀疑后者由前者演化而来，故推测绝大部分此类良性的微小 GIST 将最终退缩缓解。我们已经知道，KIT 和 PDGFRA 突变是 GIST 发生的关键事件。 但早期检测的样本全部来自进展期 GIST。Corle ss 等在 2002 年为探讨 GIST 的突变状态是否与肿瘤发展和分级相关，首次针对微小 GIST 进行了突变检测．13 例标本来自尸检或临床偶然发现，镜下呈良性形态（无核异形和核分裂）； 结果显示，84.7% (11/13) 都能检测到 KIT 基因突变。这些研究提示，KIT 或 PDGFRA 突变是 GIST 发生的早期关键事件，好比 APC 基因的缺失导致结直肠腺瘤一样：而从亚临床的微小 GIST 发展成为临床病灶应该还存在其他的未知因素，可能涉及另外的癌基因激活、抑癌基因失活或表观遗传改变。而微小 GIST 的发生明显倾向胃中上部，则又可能牵涉到其他的内外未知因素。 临床上，关注小 GIST 的长期随访研究并不多。来自美军病理研究院 (Armed Force Institute ofPathology，AFIP) 的系列大宗病例随访研究显示，不同部位的原发局限性 GIST，复发风险不同，见表 1。Miettinen 等回顾分析 1765 胃 GIST，其中 116 例 GIST 小于或等于 2 cm 且核分裂象小于或等于 5/50HPF 的患者，无一复发或发生 GIST 相关死亡：8 例 GIST 小于或等于 2 cm 而核分裂象大于 5/50 HPF 者，也没有复发或死亡，但例数较少，难以评价。 在 906 例空回肠 GIST 回顾研究中，69 例小于或等于 2 cm 且核分裂象小于或等于 5/50 HPF 的患者无复发或死亡：而 2 例小于或等于 2 cm、核分裂象大于 5/50 HPF 者，1 例死亡；因此，后者归入高危，但注明病例数少。 来自意大利的 170 例小 GIST 回顾分析发现，微小 GIST 的核分裂指数都极低，只有 0.07_0.18/mm2(约相当于 10 个高倍视野)，而到 1 cm 以上的小 GIST，核分裂指数就增至 0.43 -1 .04／mm2，与中位直径 8 cm 的一组报道中，核分裂指数接近 (0.56/mm2)。 长时间随访发现，仅有 1 例 1.5 cm 的直肠 GIST（核分裂象大于 5/50 HPF）者和 1 例小肠 2 cm GIST（核分裂象 0）者术后发生复发转移。 我们以往一直认为，所有 GIST 均属于潜在恶性或恶性。很可能忽略了这部分亚临床的小 GIST。NCCN 指南 2013 版首次引用 AFIP 风险评估分类（与表 1 数据一致），对胃和小肠原发局限性 GIST 术后复发风险进行分别评价，并首次提出胃和小肠 2 cm 以下且核分裂象小于或等于 5/50 HPF 的小 GIST 均属良性 GIST。 而我国 2013 版 GIST 共识也紧随其后，病理部分引用 WHO 对 GIST 定义涵盖的良性至恶性，同时增加了 AFIP 风险评估作为参考（见本期第 393-398 页）。从现有文献中，我们不难发现，对于偶然发现的胃小 GIST 报道较多，例数也不少；但其他部位小 GIST 随访数据就较少。 从有限的资料中，我们可以认为，对于胃的小 GIST，若核分裂象小于或等于 5/50 HPF 可视为良性，无术后复发风险：而核分裂象大于 5/50 HPF 者由于病例数少，而不足以评价恶性危险度。对于小肠和直肠小 GIST，尽管病例数较少，但核分裂象小于或等于 5/50 HPF 也存在低度复发风险；而核分裂象大于 5/50 HPF 者，尽管病例数少，但有明确复发的病例记录，应该视为高度复发风险。 三、小 GIST 的临床处置 以上 Agaimy 等的研究印证了我们平常临床所见，胃的小 GIST 明显比肠道更常见。NCCN 在 2010 年就对小于 2 cm 的胃 GIST 提出了单独的处置意见。我国 2013 版共识也基本与其处置意见相仿：对这些拟诊的小 GIST 应行超声胃镜检查，如合并内镜超声的不良因素（边缘不规则、溃疡、强回声和异质性）应考虑手术切除。 否则，可间隔 6-12 月复查超声内镜，暂不手术（见本期第 393-398 页）。结合前述，绝大多数的胃小 GIST 镜下呈非侵袭性形态，生物学行为表现为自限性生长。只对出现内镜超声的不良因素而提示其生长较为活跃的小 GIST 进行切除，而其余多数进行随访观察应该是安全合理的。 多数胃小 GIST 可能伴随终生或自行萎缩退化，并不需要积极地外科干预。而对于小肠或结直肠拟诊的小 GIST，笔者认为，应该积极手术切除。但我们对这些部位的小 GIST 的认识仍然有限，除了病例数不多以外，加上许多既往报道的小肠部位小 GIST，均为腹部恶性肿瘤手术时偶然发现，患者往往死于其他肿瘤，而无法真正了解这些小 GIST 的恶性风险。 而且，无论核分裂象多寡，小肠小 GIST 切除有过复发转移的记录。因此，对于这些部位的小 GIST，倾向于更积极的早期手术治疗。而对于术中偶然发现的可疑小 GIST，无论部位，都应尽可能予以切除。 局部切除是小 GIST 的主要手术方式，但具体术式应根据肿瘤部位和生长方式决定。手术原则仍是保证肿瘤的完整切除和阴性切缘。无论是否应用腹腔镜手术，胃的内生型小 GIST 可于术前或术中内镜定位，以便准确切除。近年来，国内关于内镜下治疗胃小 GIST 的讨论十分热烈。 理论上，GIST 区别于胃癌，其组织起源于固有肌层，一般内镜下切除很难确保切缘阴性，切除太深又有穿孔之虞。NCCN 指南一直没有内镜下 GIST 治疗的相关表述。我国姚礼庆等对胃和食管胃结合部 GIST 予以内镜和双镜切除进行过大量的探索和尝试。 但 2013 年，柳叶刀杂志的 GIST 述评仍然提出不能采用内镜切除食管和胃 GIST。无论使用内镜、腹腔镜、双镜联合或传统开放手术，GIST 外科治疗的基本要求是必须保证手术安全，同时满足 GIST 手术切除原则。鉴于缺乏内镜治疗 GIST 的长期随访资料，我国共识建议，此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究，不作常规推荐（见本期第 393-398 页）。 综上所述，面对小 GIST 这一特殊 GIST 亚类，我们仍然一知半解，临床处置仍存争议。相信国内对于小 GIST 的热切关注必然带来新的研究发现，而有助于了解我国人群不同部位小 GIST 的发生情况，并最终解开微小 GIST 如何发展成为临床病灶的具体过程之谜。 文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014 年 4 月第 17 卷第 4 期 P301~304 文章作者：何裕隆 张信华 编辑： journal003 |
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