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原发性肝癌是全球第五大最常见的癌症，是癌症死亡的主要原因之一。门静脉癌栓作为肝癌的生物学特征之一，其发生率非常高，是肝脏外科一个非常棘手的难题。有文献报道，直径小于 2 cm 的肝癌，镜下门静脉癌栓发生率为 40.5%；直径 2-5 cm 的肝癌，癌栓发生率为 30% - 60%；超过 5 cm 的肝癌，癌栓发生率则高达 60%-90%。 而且由于癌栓极易导致肝内播散和门静脉高压，所以其预后非常差。对于原发性肝癌伴门静脉癌栓的治疗，目前可供选择的治疗方法有外科手术切除、介入栓塞化疗、放射治疗、各种消融治疗、生物及基因治疗等。其中，放射治疗的应用越来越受到重视，其作用正在从过去的姑息治疗方式向可治愈的治疗方式进展。 肿瘤放射治疗是指利用同位素产生的α、β、γ射线及各类 x 射线治疗机或加速器产生的 x 射线、电子束、质子束及其它粒子束等治疗恶性肿瘤的一种方法。根据治疗方式、途径的不同分为：外放射（远距离照射）治疗和内放射（近距离照射）治疗。 一、外放射治疗 外放射治疗即将放射源与人体保持一定的距离进行照射，射线从体表穿透进人体内一定深度，达到治疗肿瘤的目的。放射治疗的效果与放射剂量密切相关。肝癌的有效放射剂量应大于 40 Gy，若要达到根治的效果，则应在 60 Gy 左右。但正常肝组织的耐受量在 30-35 Gy 以内。 传统的放射治疗技术因无法对肿瘤靶区进行精准定位，随着放射剂量的增大，在取得更好的肿瘤抑制效果的同时，对正常肝脏的损害也会增大，甚至出现放射性肝损害、肝功能衰竭等并发症。 随着放疗技术的进步，目前临床上采用的三维适形放疗 (three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、调强放疗(intensity modula-ted radiation therapy，IMRT)、图像引导放射治疗(image-guided radiation therapy，IGRT) 等技术则可对肿瘤靶区进行精准定位，增大靶区放疗剂量并且减少周围正常组织的照射剂量而在临床上广为应用。 3D-CRT 是通过调整非共面高能射线线束的入射形状，形成与靶区三维空间形状相符合的、剂量分布均匀的射线体积，而在这一体积外则为相对低剂量区，实现了精确治疗，减少了对周围正常组织的照射范围及剂量。根据其放射源的不同，临床上较常用的有γ刀（以钴为放射源）和 X 刀。 IMRT 即调强适形放射治疗，是 3D-CRT 的一种。它是在各处辐射野与靶区形状一致的条件下，针对靶区三维形状和靶区与周围组织器官的具体解剖关系对束强度进行调节，单个辐射野内剂量分布是不均匀的，但是整个靶区内剂量的分布比三维适形放疗更均匀。 近年来，一些专家学者报道肝细胞癌 (HCC) 伴门静脉癌栓 (PVTT) 患者行 3D-CRT 治疗的有效率在 18. 1%-69. 7%，中位生存期在 3.8-13.2 个月，一年生存率在 16. 7%-56. 3%。Zeng 等早在 2005 年所报道的对 PVTT 给予直线加速器局部常规分割外放疗，其中对照组中位生存时间为 4 个月，1 年生存率为 11. 4%，均低于实验组。 宁雪坚等对 33 例原发性肝癌合并门静脉癌栓患者行 3D-CRT，将原发灶与癌栓的治疗效果分开评价，其中原发灶治疗有效率为 60. 6%(20/33)，癌栓治疗有效率为 69. 7%(23/33)。蔡树华等对 32 例 HCC 伴 PVTT 患者实行γ刀治疗，治疗结束 4 周后评价效果，其中 27 例 AFP 阳性患者经治疗后 20 例 AFP 下降至正常。 林根来等采用 8MV-X 线直线加速器对 32 例 HCC 伴 PVTT 患者进行 3D-CRT，1、2、3、4 年生存率分别为 56.3%、31. 3%、21. 9%、9.4%。Huang 等对 326 例 HCC 伴 PVTT 患者进行放射治疗后观察分析，有效率和一年生存率分别为 18.1% 和 16.7%。 3D-CRT 和 IMRT 通过高度适形照射减少了周围正常组织受照体积并改进了剂量分布，目前已达到了较好的疗效，提高了患者的生存率。但是，由于放疗过程中的一些不确定性因素（如摆位误差、呼吸运动）的影响，会导致肿瘤脱靶而伤及周围正常组织或器官，并影响照射剂量的分布。 为解决这些问题，将放射治疗机或加速器与影像设备相结合，在治疗过程中通过采集图像信息来确定治疗靶区，并随时进行位置和剂量分布的调整，这被称为 IGRT。这种技术更好地保护了靶区周围的正常组织，进一步提高了肿瘤照射剂量及剂量分布的均匀性。并且在放疗过程中可以根据肿瘤和周围正常组织的变化情况，随时进行快速修改和调整治疗计划，进行自适应放疗。 射波刀 (Cyberknife) 即为一种图像引导放射治疗，通过影像与计算机技术的结合，在放疗过程中实时追踪肿瘤随呼吸的位置移动而随时调整照射靶区，很好地保护了周围正常的组织。文献报道显示其在肝癌原发灶的治疗中显现出了较为显著的疗效，使所观察的 17 例患者全部达到了局部控制的效果。但是，其对门静脉癌栓的疗效如何，目前的报道较少。 螺旋断层放疗 (helical tomotherapy) 就是将螺旋 CT 与直线加速器相结合。在每次治疗前首先进行 CT 扫描，根据扫描图像与定位 CT 图像对比，机器会自动修正摆位误差，然后像螺旋 CT 扫描一样，射线逐层围绕肿瘤进行 3600 旋转聚焦照射。此技术在临床应用中显现出良好的治疗效果。 Kim 等对 35 例 HCC 伴 PVTT 患者进行螺旋断层放疗，其中门静脉主干癌栓 18 例，一级或二级分支癌栓 17 例，总照射剂量为 45-60 Gy，分割为 10 次，每周 5 次。患者的完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)、稳定无进展(SD)、进展率(PD) 分别为 14.3%、28. 6%、51. 4%、5.7%，中位生存期为 12.9 个月，1 年、2 年生存率分别为 51. 4%、22. 2%。 门静脉主干癌栓患者总生存期为 9.8 个月，短于门静脉分支癌栓患者的 16.6 个月，表明癌栓进展程度与放疗预后密切相关。 继 X 刀和γ刀之后发展起来的质子束放射治疗，通过发射穿透性极强的质子并产生独特的 Bragg 峰，使其极为精确地对肿瘤靶区进行杀伤，大大减少了靶区周围正常肝及组织器官的损伤，很大程度上提高了肿瘤放射生物学效应。 Sugahara 等对 35 例 HCC 伴 pVrrr 患者进行质子束放射治疗，总剂量为 55-77 GyE，46 单次分割剂量为 2.2 -5.5 GyE，2 年及 5 年疾病无进展生存率分别为 46% 和 20%，中位生存期为 22 个月。 为了提高放射治疗效果，目前临床上多采用 3D-CRT 加介入的联合治疗。由于门静脉癌栓也接受门静脉管壁的供血，因此介入治疗可引起癌栓缺血坏死，同时促使 GO 期细胞转入增殖期，乏氧细胞再充氧，进而提高放射敏感性，所以两者联合可取得协同抗癌效应。根据近年来有关此联合治疗的报道，有效率在 39. 6% - 80. 0%，一年生存率在 40. 0% -58. 8%。 Yoon 等共计选择 412 例 HCC 伴 PVTT 患者接受 3D-CRT 联合肝动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗，癌栓的缓解率为 39. 6%，癌栓无进展率为 85. 6%，1 年及 2 年累积整体生存率分别为 42.5% 和 22.8%。康静波等将 34 例 HCC 伴 PVTT 患者先给予γ刀治疗后给予 TACE，将 37 例患者先给予 TACE 后给予γ刀治疗，经统计分析两组患者的治疗效果无显著差异(P>0.05)。 姚华雄等将 60 例 HCC 伴 PVTT 患者随机分为观察组（TACE 联合 3D-CRT 治疗）和对照组（单纯 TACE 治疗），随访 1 年评价疗效和生存率。观察组近期疗效有效率为 80. 0%，高于有效率为 43.3% 的对照组 (P<0.05)。 观察组患者随访期内有 18 例死亡，对照组患者随访期内有 24 例死亡；观察组中位疾病进展时间为 (7. 69±2.67) 个月，高于对照组 (4. 18 ±l. 17) 个月(P<0.05)，1 年生存率 40. 0% 显著高于对照组的 20. 0% (P <0. 05)。 另外，有学者对 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 和干扰素 (IFN) 联合 3D-CRT 治疗进行了研究，也显示出了一定的效果。Katamura 等对 16 例 HCC 伴 PVTT 患者给予动脉内灌注 5-FU 和 IFN 联合 3D-CRT 的治疗方法（RT 组），对另外 16 例 HCC 伴 PVTT 患者给予单纯动脉内灌注 5-FU 和 IFN 的治疗方法（非 RT 组）。 RT 组癌栓 CR、PR、SD、PD 分别为 19%、56%、25%、0%；非 RT 组 CR、PR、SD、PD 分别为 6%、19%、44%、31%。RT 组有效率高于非 RT 组 (P =0. 012)，但两组中位生存期经统计分析并无显著差异（RT 组 7.5 个月，非 RT 组 7.9 个月）。 Chuma 等对 20 例 HCC 伴 PVTT 的患者采取肝动脉灌注 5-FU、皮下注射 IFN 联合 IGRT 的治疗方式，对另外 20 例 HCC 伴 PVTT 的患者采取肝动脉灌注 5-FU、皮下注射 IFN 的治疗方式作为对照。 联合 IGRT 组 PVTT 的 CR、PR、SD、PD 分别为 5%、55%、40%、0%；未联合组 CR、PR、SD、PD 分别为 0%、30%、35%、35%。联合 IGRT 组有效率为 60%，高于有效率为 30% 的未联合 IGRT 组 (P =0.014)。联合 IGRT 组中位生存期为 12.0 个月，长于中位生存期为 9.1 个月的未联合 IGRT 组 (P =0. 041)。 近两年，关于放疗联合介入治疗，有学者报道可获得与手术相近或优于手术的治疗效果。吴志军等对 145 例 HCC 伴 PVTT 患者进行分组对照研究，其中单纯手术 64 例，TACE 结合 3D-CRT 治疗 81 例。大体放疗靶区只包括癌栓，不包括原发灶，使 90% 等剂量曲线覆盖计划靶体积。 经统计分析，两组疗效相近 (P>0.05)。Tang 等将 371 例 HCC 伴 PVTT 患者分成两组，一组手术联合介入，一组放疗联合介入。经统计分析显示，可切除 HCC 伴 PVTT 患者放疗联合介入的治疗效果优于手术联合介入的效果 (P<0.05)。当然，这种结论尚需大量临床对照实验的进一步论证。 外放射治疗已经成为 HCC 伴 PVTT 患者的一项重要而且有显著疗效的治疗方式，但关于肝癌组织及癌栓组织的外放射治疗剂量尚无统一标准。 虽然射波刀、螺旋断层放疗及质子束放疗可以给予较大的单次分割剂量，但如何根据患者肝功能状态、肝硬化程度及受照肝体积等情况估算最高耐受量，如何在可耐受的剂量范围内给予最高剂量、采取最佳治疗方案，临床尚待进一步深入研究。另外，以放疗作为联合治疗方式之一的综合治疗，如何选择最佳的联合方案及序贯顺序，尚需进一步深入探讨。 二、内放射治疗 内放射治疗是通过介入的方法、经皮肝穿刺技术或术中将放射性核素注入肝动脉或植入瘤体内，即可通过栓塞血管而阻断肿瘤血供，又可通过定向内放射而杀死肿瘤细胞。目前临床上用于治疗肝癌门静脉癌栓的核素主要有 133I 是临床常用的一种放射性核素。经肝动脉注入 133I- 碘化油既可栓塞肿瘤微血管，又可释放 B 射线，从而对肿瘤细胞产生杀伤效应，在延长肝癌门静脉癌栓患者生存期、提高生存质量等方面有较好的疗效。 Marelli 等对 PVTT 患者采用 125I 放射性核素粒子释放的射线能有效覆盖肿瘤及其周围侵犯区域，通过微型放射源发出短距离的、持续的放射线，对肿瘤起持续放疗作用。Zhang 等报道了 10 例经外科切除、TACE、微波消融以及 PEI 等综合治疗效果不佳的 PVTT 患者，在 CT 引导下 PVTT 内植入 125I 粒子。 随访 4 个月，CR4 例，PR 5 例，SD 1 例。彭齐荣等报道 40 例 HCC 伴 PVTT 患者在 CT 导向下将 125I 粒子植入瘤体内。40 例患者中 CR 18 例 (45. 0%)，PR 22 例 (55.0%)，总有效率 100%。所有患者均未发生手术相关严重并发症。 90Y 及 32p 为纯释放 B 射线的放射性核素，在局部能产生较大的辐射能量且不累及邻近器官，其玻璃微球在肿瘤内不被溶解吸收而发挥永久性栓塞作用。但 90Y 半衰期仅为 67 h，肝内作用时间短暂，在一定程度上限制了其应用。 32p 为高纯度 B 放射源，半衰期长达 14.3 d，其微球理化性质稳定，所释放的 B 射线最大射程可达 1 cm，且其能量为 选择性经肝动脉灌注 目前，内照射治疗 HCC 伴 PVTT 的安全有效照射剂量尚不统一。一般认为内吸收剂量达到 50-60 Gy 才能达到根治性杀伤效果。李志辉等认为对肝脏储备功能低下、严重肝硬化或慢性活动性肝炎、结节或弥漫性肝癌的患者剂量应偏低 (<30 Gy)。 另外，对于存在明显肝动静脉分流者应禁忌经肝动脉注入，因其不但不足以杀伤癌细胞，反而可伤及肝、肺等正常组织器官。在一定范围内，高剂量照射肝脏肿瘤和癌栓可提高其坏死缩小率，但与之相伴随的各种并发症也随之增多。因此，如何根据患者的癌栓分型、肝功能状况等在剂量选择、注药途径等方面实施个体化的内照射方案仍需进一步研究与探讨。 三、展望 目前，肝癌合并门静脉癌栓的放射治疗，已成为一种较为有效的治疗方法而广为应用。在 3D-CRT 基础上发展起来的 IMRT、IGRT（包括螺旋断层放疗）进一步提高了肿瘤照射剂量和剂量分布的均匀性，更好地保护了肿瘤周围正常组织，提高了患者生存率。另外，以放疗作为联合治疗方法之一的综合治疗也获得了一定的疗效。 但在放射剂量的选择、联合方案的制定等方面以及如何根据癌栓的发展程度、患者肝功能状况等方面实施最为有效的个体化治疗方案尚需进一步探讨与实践，使其日益完善。 另外，程树群等根据癌栓的发展程度将癌栓分为四型，为临床癌栓的治疗及预后判断提供了非常有价值的参考依据。对于 HCC 伴Ⅰ型、Ⅱ型 PVTT 行手术治疗可获得较好的疗效，但对于 HCC 伴Ⅲ型、Ⅳ型 PVTT 患者，目前治疗还有很多争议。 我们认为对于这类患者，先给予术前放疗，使癌栓及肿瘤体积缩小后，再考虑手术切除或其它治疗，可提高手术切除率并延长患者生存期。但该结论尚需临床前瞻对照试验的验证。在三维放疗基础上加上时间控制因素而诞生的四维放疗，也有望产生更好的治疗效果。 此外，与不断发展的分子影像相结合的 IGRT 技术可根据肿瘤及癌栓的不同生长状态来选择照射剂量及安排剂量分布，期待可取得令人满意的治疗效果。 文章摘自《中华肝胆外科杂志》2014 年 6 月第 20 卷第 6 期 P476 - 479 文章作者：张龙 李楠 石洁 郭卫星 薛捷 孙居仙 程树群 编辑： journal003 |
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