复旦大学陈海泉等研究表明RET融合基因对NSCLC患者具有临床意义

患者无复发存活期与整体存活期对比

近来发现，RET 融合基因存在于部分非小细胞肺癌亚群中 (NSCLC)。由于对此类肿瘤认识较为有限，因此上海复旦大学癌症中心的王瑞博士与陈海泉博士等人对此进行了一项研究，他们对存在 RET 融合基因 NSCLC 患者的临床病理学特征进行了确定。该文发表于 2012 年 11 月 13 日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal ofClinical Oncology) 上。

研究人员通过逆转录聚合酶链式反应 (PCR) 结合实时定量 PCR 策略，共对 936 例通过手术切除治疗的 NSCLC 患者的 RET 融合基因情况进行了检测，通过免疫组织化学以及原位荧光杂交分析，对结果进行了验证。同时对 633 例肺腺癌患者的 EGFR、KRAS、HER2、 BRAF 基因突变情况以及 ALK 基因重排情况进行了研究。此外研究人员还收集了患者特征，包括年龄、性别、吸烟史、肿瘤分期、级别、国际肺癌研究协会 / 美国胸科学会 / 欧洲呼吸学会对肺腺癌亚型的分类、以及无复发存活期等信息。

研究人员发现，在 936 例 NSCLC 患者中，有 13 例患者 (633 例腺癌患者中有 11 例，24 腺鳞状细胞癌患者中有 2 例) 完全检测到 RET 融合基因存在。在这 13 例患者中，有 9 例患者为 KIF5B-RET，3 例患者为 CCDC6-RET，1 例患者为新发现的 NCOA4-RET 融合基因。存在 RET 融合基因的肺腺癌患者，其肿瘤分化情况较差 (63.6%，对于 RET v ALK，P = .029; 对于 RET v EGFR， P = .007)，患者年龄偏低(≤ 60 岁; 72.7%)，非吸烟者(81.8%) 多发，并且患者多见实体亚型(63.6%)、瘤体较小(≤ 3 cm)、以及 N2 病情(54.4%)。患者平均无复发存活期为 20.9 个月。

王瑞博士等人认为，RET 融合基因存在于 1.4% 的 NSCLC 患者以及 1.7% 的肺腺癌患者中，并且该基因具有可识别的临床病理特征，因此，可考虑进一步将 RET 融合基因用于临床应用，并对其进行靶向治疗研究。

作者专访：

陈海泉教授

本文作者来自复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授及其研究团队。丁香园在论文在线发表的第一时间对这一成果进行了报道并专访了陈海泉教授。

丁香园：纳入这项研究的患者大部分来自中国，那么东亚人群与高加索人群的 RET 融合基因的分布是否存在差别？

陈海泉教授：中国人群和 Pasi A. Janne 等人在高加索人群研究相比，RET 融合基因的发病率非常相近（2% 左右），同样主要分布在不吸烟，小肿块肺腺癌患者中。但 Pasi A. Janne 等人未对西方人群携带 RET 融合基因患者其它临床病理特征进行分析，故需要进一步研究加以证实。

丁香园：论文中提到，存在 RET 融合基因的肺腺癌患者，其肿瘤分化程度较低，那么不同的 RET 融合类型对肿瘤分化程度是否有影响？

陈海泉教授：我们发现 RET 融合基因有三种融合类型，KIF5B-RET，CCDC6-RET 和 NCOA4-RET，前两种肿瘤分化程度都很低，之间无显著差别。最后一种因为只发现存在于一例患者，例数太少不能评价与前两种是否一致。

丁香园：目前有哪些靶向药物可用于携带 RET 融合基因的 NSCLC 患者？这项研究结果对临床应用以及肺癌的靶向治疗有何指导意义？

陈海泉教授：目前发现 Vandetanib,Sorafenib 和 Sunitinib 三种靶向药物能抑制 RET 在内的多种受体酪氨酸激酶的活性，杀伤携带 RET 融合基因的细胞。我们研究不仅发现携带 RET 融合基因患者主要特征为年纪较轻（≤60 岁），不吸烟，病理类型为实体亚型及小肿块却出现纵隔淋巴结转移，而且提出了一种快速准确检测融合基因的方法，这为临床上筛选携带 RET 融合基因患者，推动以 RET 为靶点的酪氨酸激酶抑制剂进入治疗 RET 阳性的非小细胞肺癌临床试验提供了依据。

丁香园：目前，肿瘤尤其是 NSCLC 的诊疗已经由“病理诊断”进化到“分子亚型诊断”，这一趋势会给中国的临床医生带来何种挑战？

陈海泉教授：近十几年来，人们发现非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌，肿瘤细胞的存活依赖于某个关键致癌基因，这被称为癌基因成瘾性。利用肿瘤的这一弱点，开发靶向药物选择性抑制或关闭该基因的活性，从而达到杀伤肿瘤的目的。 这一治疗策略获得了极大的成功。该策略的基本原则就是将肺癌进一步划分为多种“分子亚型”，并通过选择相应的“分子靶向药物”进行个体化的治疗。目前在东亚人群非吸烟肺腺癌患者中，90% 的患者存在已知的致癌基因，这一人群绝大多数可选择相应的靶向治疗。由于目前已发现的关键致癌基因超过 10 种，临床医生的第一个挑战就是如何制定一个合理的筛选策略，确定携带相应致癌基因的人群，并进行针对性的靶向治疗。虽然针对 EGFR 的易瑞沙和特罗凯及针对 ALK 的 Crizotinib 已成为治疗携带相应癌基因患者一线靶向药物，但针对其它靶点的药物目前仍处于临床试验中，其对中国人群的治疗反应是否和西方人群一致需要中国的临床医生设计临床试验予以证实。最后，虽然新一代靶向药物极大延长了患者的生存，但是大多数患者最终发生耐药，使治疗失败。研究靶向药物耐药机制 ，寻找最优的治疗方案克服耐药是摆在每个临床医生面前的难题。

陈海泉教授简介：

医学博士、主任医师、教授、博导。复旦大学附属肿瘤医院副院长，胸部肿瘤多学科诊治组首席专家、胸外科主任、肺癌防治中心主任。担任 AATS（American Association for Thoracic Surgery）会员、STS（The Society of Thoracic Surgeons）国际关系部委员、美国 ACCP(American College of Chest Physicians) 资深会员（FCCP）、《Disease of Esophagus》编委、中国医师协会胸外科分会常委、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国医师协会胸心血管外科分会委员、上海市抗癌协会胸部肿瘤委员会主任委员、上海胸心血管外科学会委员，国内多家期刊编委。主持多项国家自然科学基金、上海市科委重点项目等科研项目。在《JCO》、《CCR》、《Cancer》、《JTCVS》、《Annals of Thoracic Surgery》等学术期刊上发表 SCI 收录论文五十余篇。曾获上海市科技进步二等奖一项及军队医疗成果二等奖一项。

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编辑： 文超