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董懂，黄意恒，张亚杰，李鹤成 上海交通大学医学院附属瑞金医院 胸外科（上海 200025） 通信作者：李鹤成， Emails：lihecheng2000@hotmail.com 关键词：肺癌；治疗；指南解读 引用本文：董懂，黄意恒，张亚杰，李鹤成. 《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》 解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(11). doi: 10.7507/1007-4848.202309018 DONG Dong, HUANG Yiheng, ZHANG Yajie, LI Hecheng. Chinese Medical Association guideline for clinical diagnosis and treatment of lung cancer (2023 edition): An interpretation. Chinese Journal of Clinical Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2023, 30(11). doi: 10.7507/1007-4848.202309018 摘 要 《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》已经于2023年7月发布。2023版指南在 2022版的基础上对肺癌筛查、病理、外科手术标准、新辅助治疗、靶向治疗、晚期肺癌治疗等均进行了部分更新。本文将围绕上述几个更新部分进行介绍。  正 文 《中华医学会肺癌临床诊疗指南》自2018年至今[1]，已更新至2023 年第5版[2]。中华医学会组织胸外科、呼吸内科、肿瘤科、放射科、病理科和放疗科专家，结合国际指南推荐意见、国内外研究前沿和中国临床实践现状，整合近年来肺癌发病、病理、影像、分子检测和治疗手段等方面的最新循证医学证据。本解读旨在为各位胸外科同道介绍新版指南中更新的内容及相关研究进展，为国内肺癌筛查、诊断、治疗和随访等规范化诊疗的有序开展提供参考。 1 肺癌筛查的手段及管理 目前已有多项临床研究证实，采用低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）进行筛查可以降低肺癌相关死亡率[3-4]，在增加早期检出率的同时减少进展到晚期的患者数量[5]。所以目前国内外指南中均推荐采用LDCT来进行肺癌筛查，新版指南中也继续延用这一点。近几年，LDCT已在我国获得广泛的推广与应用，但是对于部分可疑结节的判断存在一定的挑战，需要结合更多相关检查来进一步确定病灶性质。因此，新版指南中针对筛查出的可疑结节补充了一些可行的检测方法和技术手段。 根据法国一项多中心随机对照研究[6]，在LDCT的基线筛查中增加荧光支气管镜检查，有助于对低至中度的鳞状上皮不典型增生的患者进行风险分层。基于此项研究，指南推荐重度吸烟的人群可以进行荧光支气管镜检查，但是同时该研究[6]结果表明，密集的支气管镜随访并不会改善患者的预后，其临床价值主要体现在基线筛查时的风险分层。因此针对已经发现肺结节并定期随访观察的患者，荧光支气管镜可不作为常规检查。 此外，飞速发展的人工智能也为医疗诊断和决策提供了帮助，带来了一定的社会经济效益[7]。人工智能主要包括机器学习和深度学习，在整个肺癌筛查工作流程中都可以发挥作用，包括降低辐射剂量、肺结节检测、肺结节特征分析以及个体化随访时间的确定[8-12]。基于深度学习的图像重建技术可以降低成像噪声，从而在降低辐射剂量的同时保证影像质量[10, 13]。将深度学习图像重建技术应用于超低剂量CT（0.07 mSv或0.14 mSv）可以提高结节检测率和测量精度，使得超低剂量CT有望成为LDCT可行的替代方案[13]。在检测效能上，人工智能算法在肺结节检测方面已经展示出较高的敏感性（83%～97%）和准确性（82%～98%）[14]，特别是对微小结节的检测，在一定程度上甚至超越了放射科医生[15]。此外，人工智能工具可能有助于区分良恶性结节，从而减少对良性结节的不必要检查，缩短恶性结节的诊断时间，以及减少读片者之间的差异，来优化结节管理[9, 16-18]。总之，新版指南首次将人工智能纳入推荐，一定程度上预示着未来肺癌筛查管理模式的发展方向与趋势。 另外，指南对生物学标志物辅助肺癌筛查持续关注，除了追踪了最近一项通过细胞外囊泡长RNA来预测早期肺癌的研究[19]，同时还追溯了两项大型随机对照研究，分别从血浆微小RNA（miRNA）[20]和外周血肿瘤特异性抗体[21]出发，为生物学标志物在肺癌筛查中的应用提供更有力的证据。 关于肺癌筛查的管理，新版指南对医务工作者及患者都给出了相应的建议。结合2021 版世界卫生组织 （WHO） 肺肿瘤组织学分型，原位腺癌和肺不典型腺瘤样增生均已归入腺样前体病变[22]，因此要求医务工作者对筛查出的结节处理更加谨慎。而对于每例患者，尤其是对于高危人群，其参与度及依从性是保证肺癌筛查的重要因素。因此，加强肺癌科普，加强社区宣传[23-25]以及对吸烟的高危人群开设戒烟门诊，都是对筛查参与度及依从性的有力保障。 总而言之，新版指南建议LDCT仍然是肺癌筛查的首选方法，而其他辅助检查及新技术旨在对肺癌患者进行个体化的筛查和管理，有助于提高诊断率，对患者进行更好的分层。同时，结合我国国情，动员社区力量，大力发展医学科普，对我国基于大人口的肺癌筛查工作将提供极大的助力与保障。 2 肺癌的病理学评估 此次新版指南在组织标本诊断原则中新增了4种神经内分泌肿瘤的组织类型，分别是典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌。这4类神经内分泌肿瘤在核分裂数、坏死、神经内分泌形态、细胞增殖指数（Ki-67）、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、P40 表达及合并非小细胞成分这些指标都有着各自的特点，新版指南基于这些指标总结了这4类肿瘤的诊断标准，为神经内分泌肿瘤的鉴别诊断提供了帮助。而对形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病理，指南新增了可以帮助诊断的神经内分泌标志物。除了经典的突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、 CD56 和 胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）神经内分泌标志物抗体，转录因子神经母细胞特异性转录因子 （ASCL1）、神经源性分化蛋白（NEUROD1） 和 POU2F3 可以在经典标志物阴性的情况下辅助诊断[26]。此外，本版指南对胸部SMARCA4 缺失未分化肿瘤也作了进一步的补充，多项研究[27-28]表明部分经典非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）以及TTF‐1阴性的神经内分泌癌存在SMARCA4表达缺失，但是其临床意义有待进一步研究。本次指南对肺癌病理组织类型的完善，为肺癌的精准治疗提供了参考依据，相关病理学指标与临床意义仍需要更多病例的探索和研究。 3 肺癌的新辅助及手术治疗 对于可手术治疗的NSCLC患者，完整彻底切除一直是指南强调的原则，从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制和长期生存。对于部分可切除的NSCLC患者，可能需要通过术前治疗降期以达到更好的治疗效果。因此，新辅助化疗及新辅助免疫联合化疗在肺癌治疗中的应用一直备受关注。此前，一项纳入15 个随机对照试验（RCT）的系统评价结果显示，术前化疗显著改善了 ⅠB～ⅢA期患者的总体生存率（overall survival， OS）及无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）[29]。此后，随着全球首个肺癌新辅助免疫治疗Ⅲ期临床研究——checkmate816 的结果问世，2023 年第1版美国国家癌症网络（NCCN）指南也将纳武利尤单抗联合含铂双药化疗方案正式纳入，用于 ⅠB～ⅢA期可手术患者（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗[30]。同期的一项单臂Ⅱ期NADIM研究基于3 年OS 证实了新辅助纳武利尤单抗联合化疗对可切除的ⅢA期NSCLC患者有效，且治疗后ctDNA水平与OS显著相关[31]。近期，该研究的纵向课题NADIM Ⅱ研究的结果也发表，并将治疗的范围扩展到了ⅢB 期患者。结果表明，对于可切除的ⅢA期或ⅢB 期患者，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的围术期治疗（新辅助治疗加术后辅助）能获得更好的病理完全缓解率及生存获益[32]。此外，二线治疗数据表明，一些致癌驱动因素，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子 19 缺失或外显子21 L858R、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等与 PD-1/PD-L1 抑制剂较少的获益有关[33-37]。另外，一项Ⅱ期临床试验对78 例可切除的ⅡA～ⅢB期的NSCLC采用卡瑞丽珠（抗PD-1）联合阿帕替尼（抗血管生成）新辅助治疗，术后观察到主要病理缓解率（major pathological response， MPR）为47%（95%CI 36%～59%），病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）为19%（95%CI 11%～30%），其中有4 例（5%）发生了3级新辅助治疗相关不良事件（treatment related adverse events，TRAEs），未发生4级或5 级TRAEs，提示该方案为新辅助治疗的潜在选择[38]。基于以上研究，本次指南在手术方式部分对治疗原则进行了补充，新增驱动基因阴性可切除的NSCLC可使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性），且为1 类推荐证据。 近年来，新辅助靶向治疗的研究也不断涌入视野。目前正在进行的临床研究大多数是靶向EGFR突变的治疗，如NeoADAURA、NEOAFA、NEOCE01、 Neolpower、FORESEE等[39]，这些研究的主要终点大部分是病理缓解，虽然病理缓解是否可以作为生存结局的可替代观察指标尚存在争议，但是这些结果仍然备受期待。另外，也有部分靶向ALK突变的相关研究。SAKULA 是一项多中心单臂Ⅱ期研究，旨在评估在ALK阳性可切除局部晚期NSCLC患者中塞瑞替尼新辅助治疗联合手术的安全性及疗效。结果显示，7例接受治疗的患者中，4例达到MPR，2例达到pCR，但由于样本较小，结果存在一定局限性[40]。另一项正在开展的ALNEO单臂 Ⅱ期临床研究[41]旨在评估阿来替尼新辅助治疗的安全行及有效性，仍需要更多较大样本的前瞻性临床试验进一步证实靶向ALK的新辅助治疗的可行性。 关于术式，指南对JCOG0802及之后的国际相关研究进一步总结。首先关于解剖性肺段切除，美国的CALGB 140 503 研究探讨了亚肺叶切除与肺叶切除在外周ⅠA期NSCLC（肿瘤≤2 cm）中的疗效差异，如肺门和纵隔淋巴结阴性，则两者在5 年OS 及5年无病生存（disease-free survival，DFS）上无显著差异，且亚肺叶组半年后肺功能保留情况较肺叶切除组有优势[42]。而由日本临床肿瘤研究组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG） 主导的系列研究JCOG0802 的结果表明，对于≤2 cm、薄层扫描CT上实性成分占比（consolidation tumor ratio， CTR） >0.5 的早期肺癌，肺段切除较肺叶切除有更多的肺功能保留（但未到研究设定的10% 以上差异），且肺段切除组有更好的OS 获益，但是术后局部复发率比肺叶切除高，而两者的RFS并没有显著差异[43]。此外，JCOG1211 作为一项前瞻性、单臂、 II期临床研究，对≤3 cm的磨玻璃影（ground‐glass opacity，GGO）成分为主的ⅠA期NSCLC采用肺段切除术，结果显示术后5年OS及RFS均为98%，且术后半年及1年的肺功能保留较JCOG0802研究的肺叶切除组更优[44]。综上，3项前瞻性临床研究为解剖性肺段切除手术方式的适应证提供了较高级别的证据，指南也由此更新了意向性肺段切除术的适应范围，即肺段切除应为病灶位于肺外周 1/2、长径≤2 cm、含 GGO 成分早期肺癌可以接受的手术方式。其中，由于JCOG1211 是单臂研究，仍需要更多大样本的RCT研究。而基于CALGB 140 503研究（楔形切除手术约占60%），指南将意向性肺楔形切除的病灶定位更新为位于肺外周 1/3。而结合JCOG0804 研究结果，对于≤2 cm的GGO 为主（CTR≤0.25）的早期NSCLC，非浸润性肺癌占97.7%[45]。故实性成分较多的病灶需先行纵隔和肺门淋巴结分期。 总之，无论是术前新辅助治疗的正式纳入，还是亚肺叶切除的适应范围进一步明确，都体现了胸外科综合治疗越来越精准，越来越微创。对于每位胸外科医生来说，更要善于从管理的患者中总结经验，从而为临床行为提供更高级别的证据，为患者带来更好的预后和生活质量。 4 肺癌的辅助治疗 除传统的放化疗外，术后靶向辅助治疗也是NSCLC的一种重要治疗手段。随着术后辅助奥希替尼对比安慰剂治疗的Ⅲ期临床研究ADAURA长期生存结果的发表，ⅠB～ⅢA期EGFR突变患者术后奥希替尼靶向辅助治疗的生存获益得以明确[46]。但对于ⅠB期EGFR 突变阳性NSCLC患者是否需要联合化疗仍然存在争议，2023版指南与旧版指南一致，仍然推荐对该类人群进行多学科讨论，对低分化肿瘤、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、气腔播散（spread through air space，STAS）、姑息性切除的情况建议辅助化疗[47- 48]，病理亚型以实体型或微乳头为主者也可考虑行辅助化疗[49]。 目前鲜有以ALK重排为靶向的辅助治疗研究。罗氏（Roche）近期于网站公布了其多中心随机对照III 期临床试验ALINA的中期分析结果，该试验对比了阿来替尼和铂类化疗辅助治疗的疗效。中期结果显示，阿来替尼术后辅助治疗的DFS有统计学意义及临床意义的改善。这将是全球首个证明阿来替尼可改善早期ALK阳性NSCLC患者复发或死亡的Ⅲ期临床试验，相关结果的发表将为肺癌治疗的靶点选择提供更多的参考。 而当缺乏上述敏感突变时，免疫治疗则成了NSCLC治疗的另一种重要手段。已有大量研究[50-51]表明，术后辅助免疫治疗相比于传统的放化疗在疗效和耐受性等方面都有提升。在PEARLS/KEYNOTE-091研究中，帕博利珠单抗作为ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂，无论PD-L1 表达水平，均显著改善DFS[52]。 5 晚期肺癌的治疗 手术切除、化疗和放疗是肺癌传统的治疗方式，但是由于化疗和放疗的非特异性，在抗肿瘤的同时会引起骨髓抑制、胃肠道反应等副作用。对于不可切除的Ⅲ期NSCLC，指南仍推荐根治性同步放化疗、序贯放化疗以及诱导和巩固治疗。其中在诱导和巩固治疗中提到在同步放化疗后推荐加用舒格利珠单抗进行巩固治疗（1类推荐证据）。一项名为GEMSTONE-301 的随机、双盲、三期临床研究[53]收集了381例局部进展期、不可切除的Ⅲ期NSCLC的患者。舒格利珠单抗组的中位无进展生存期为9.0 个月（95%CI 8.1～14.1），显著长于安慰剂组的5.8 个月（95%CI 4.2～6.6）。另外一项KEYNOTE-024 的临床试验显示，在PD-L1表达阳性（表达率>50%）的NSCLC患者中，帕博利珠单抗相比铂类化疗药可以显著延长患者的PFS和OS[54]。 近年来，随着分子生物学的发展，针对晚期NSCLC靶向治疗的药物在逐年增加。现有的NSCLC的驱动基因主要有EGFR、ALK、C-ros 原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor kinase，ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）等。 新版指南中新增了转导重排基因（rearranged during transfection，RET）。RET融合发生于1%～2%的 NSCLC，在腺癌中检出率更高。RET基因融合可能是 EGFR、ALK及ROS1均未出现突变的肺癌患者的主要发病途径。指南推荐使用赛普替尼（selpercatinib， LOXO-292）（2A类推荐证据）来治疗RET 融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。一项名为LIBRETTO-001 的临床研究[55]评估了塞普替尼治疗晚期 RET突变的实体瘤患者，结果表明赛普替尼对于RET融合基因阳性的NSCLC患者有较好的抗肿瘤疗效且患者耐受度良好。而在中国也开展了LIBRETTO-321 的临床研究[56]，基于以上两项临床研究，在去年10月我国批准了赛普替尼上市，用于治疗 RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 另外，EGFR 突变的一线治疗新增了伏美替尼[56]；ALK的一线治疗新增洛拉替尼[57]，同时将布格替尼从2A类推荐证据变为1 类推荐证据；ROS1融合基因阳性的一线治疗新增了恩曲替尼[58]；MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗新增了谷美替尼（2A类推荐证据）。对于鳞状细胞癌驱动基因阳性，新增BRAFV600 和 MET14 外显子跳跃检测。随着未来越来越多的驱动基因被发现，靶向治疗将获得更多的发展。 随着靶向药物的快速进展，其被越来越多地应用于驱动基因阳性的NSCLC患者的治疗中，但是同时也面临着安全性与耐药性的问题[59]。相关研究表明，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐药可能是由于获得性耐药或选择性耐药。获得性耐药主要是在使用EGFR-TKI后，诱发免疫旁路激活。而选择性耐药常见于在未经治疗的肿瘤中已有少量耐药细胞，用药后敏感细胞减少，而耐药细胞占比增加。研究[60-61]显示免疫检查点抑制剂有助于缓解靶向药耐药，可能与其重塑肿瘤免疫微环境（tumor micro-environment，TME）相关[61]。近年来，随着越来越多新型治疗方法出现，各种联合用药方案处于研究当中，如免疫治疗与放化疗联合，免疫治疗与靶向治疗联合。而如何制定用药方案，对于目标人群的筛选以及疗效的判定，都将成为未来晚期肺癌患者治疗研究的重点。 利益冲突：无。 作者贡献：董懂、黄意恒负责文章撰写和修改；张亚杰负责问文章修改及内容调整；李鹤成负责文章质量监督和总体设计。 参考文献略。 作者介绍 通信作者：李鹤成  上海交通大学医学院附属瑞金医院，胸外科主任 主任医师 教授 博士生导师 。
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