目前，晚期结直肠癌以化疗为主的综合治疗方案已日渐成熟，治疗疗效已经进入平台期，难以进一步延长晚期结直肠癌患者的生存时间。为提高治疗疗效及生存时间，临床肿瘤学者将血液肿瘤维持治疗的成功模式引入晚期结直肠癌治疗中。所谓维持治疗，是指在患者接受一定疗程化疗达到最大肿瘤控制效应即获得 CR/PR/SD 后再次接受药物治疗，直到出现疾病的进展.然而，关于晚期结直肠癌维持治疗的相关报道较少，仍无标准的治疗方案。本研究以卡培他滨为对照，观察中药维持治疗晚期结直肠癌的临床疗效。现报告如下。
1 临床资料
1. 1 一般资料
全组共 125 例患者，其中 84 例来源于 2009 年1 月-2013 年 3 月首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科门诊及病房，41 例来源于 2011 年 1 月-2013 年 3 月中国中医科学院望肿瘤科门诊及病房，根据首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科统一分层的随机数字表将 125 例患者随机分为中药组 63 例和卡培他滨组 62 例。治疗期间剔除 5例，其中中药组 3 例患者由于不愿坚持服用中药主动退出，卡培他滨组 2 例患者由于出现严重的不良反应退出。共察患者 120 例，中药组 60 例中男 32例，女 28 例； 年龄 41 ~ 72 岁； 结肠癌 43 例，直肠癌 17 例； 低分化腺癌 14 例，中分化腺癌 39 例，高分化腺癌 7 例； 肝转移 44 例，肺转移 26 例，其他转移 12 例； 一线维持治疗 9 例，二线维持治疗34 例，三线维持治疗 17 例。卡培他滨组 60 例中，男 34 例，女 26 例； 年龄 43 ~ 74 岁； 结肠癌 48例，直肠癌 12 例； 低分化腺癌 14 例，中分化腺癌38 例，高分化腺癌 8 例； 肝转移 38 例，肺转移 22例，其他转移 11 例； 一线维持治疗 13 例，二线维持治疗 35 例，三线维持治疗 12 例。2 组患者年龄、性别、病理类型、肿瘤部位、远处转移情况以及维持治疗时期等基线资料差异无统计学意义（ P >0. 05） ,具有可比性。
1. 2 诊断标准
（ 1） 经病理学或细胞学确诊为结直肠癌，TNM 分期为 IV 期的晚期结直肠癌患者; （ 2） 经化疗疾病获得控制者 （ CR/PR/SD） ; （ 3） 年龄18 ~ 75 岁； （ 4） 预计生存期 > 3 个月； （ 5） 必须由患者本人或由见证人签署知情同意书； （ 6） 一般情况可，心、肝、肾功能符合化疗条件者。
1. 3 排除标准
（ 1） 经手术、放疗等治疗达到病情稳定的患者； （ 2） 合并心、肝、肾严重损害或骨髓功能异常者； （ 3） 孕妇及哺乳期妇女； （ 4） 不能合作的患者； （ 5） 预计生存期 <3 个月； （ 6） 不符合上述入选标准者。
1. 4 剔除标准
（ 1） 纳入后发现不符合纳入标准者； （ 2） 不能按要求服用药物者； （ 3） 在临床研究过程中，不愿继续进行，主动提出退出者； （ 4） 治疗过程中出现不良反应无法耐受，退出治疗，并作无效病例处理。
2 治疗与观察方法
2. 1 治疗方法
2. 1. 1 卡培他滨组： 口服卡培他滨 （ 上海罗氏制药有限公司，0. 5 g/片，国药准字 H20073024） ,常规量为每日 2000 mg/m2,连用 2 周，休息 1 周。每日总剂量早晚各一次于饭后 0. 5 h 吞服。持续用药直到肿瘤进展或出现无法耐受的不良反应为止。
2. 1. 2 中药组： 通过以 “证素” 为基础的辨证论治，参考 《大肠癌病证规律及中医证素诊疗规范化探讨》进行立法处方，脾（ 气） 虚证者用健脾益气之四君子汤； 肾（ 阳） 虚证者用温补脾肾之右归丸； 阴虚证者用滋养肝肾之知柏地黄汤； 血虚证者用补血生血之四物汤； 气滞证者用疏肝理气、和胃降逆之大柴胡汤； 湿阻证者用健脾利湿之苓桂术甘汤； 瘀血证者用活血化瘀之桃红四物汤；癌毒证者用抗癌解毒之龙蛇羊泉汤（ 龙葵、蛇莓、土茯苓、白英等） .服用首都医科大学附属北京中医医院、中国中医科学院望中药房的正规中药饮片，每日1 剂，水煎服，至少有 80%的时间使用中药。持续用药直到肿瘤进展或不能耐受为止。
2. 2 观察指标与方法
（ 1） 远期疗效： 无疾病进展时间（ PFS） : 指患者从化疗病情获得控制至疾病进展或死亡的时间。
（ 2） 近期疗效： ①于治疗前后分别检测免疫功能指标，通过免疫荧光法观察自然杀伤细胞（ NK 细胞） 及辅助性 T 淋巴细胞（ CD4） 、抑制性 T 淋巴细胞（ CD8） 的变化； ②生活质量评定（ QOL） 以Karnofsky 评分为指标，治疗前后评分增加 10 分以上者为有效，增加或减少未超过 10 分者为稳定，减少超过 10 分者为无效。
2. 3 随访
从入组开始一直随访至病情出现恶化（ 即肿瘤进展） 为止。随访方法为门诊随访或电话随访。
2. 4 统计学方法
所有数据用 SPSS17. 0 统计软件进行数据处理，计量资料通过正态分布检验后采用 t 检验，计数资料采用秩和检验。应用 Kaplan-meier 法分析生存期，采用 Cox 风险比例模型对预后因素进行多因素分析。
3 结果
3. 1 2 组患者无疾病进展时间（ PFS） 比较卡培他滨组中位 PFS 为2. 0 个月，中药组的中位 PFS 为 5. 4 个月，2 组比较差异有统计学意义（ P =0. 021 <0. 05） .见表 1、图 1.【表1.图1】
3. 2 2 组患者治疗前后免疫指标比较中药组治疗后 NK 细胞及 CD4 /CD8 比值均较治疗前有所提高（ P = 0. 031 < 0. 05） ; 卡培他滨组治疗前后比较差异无统计学意义（ P >0. 05） .治疗后组间比较差异有统计学意义（ P =0. 029 <0. 05） .见表 2.【表2】
3. 3 2 组患者的卡氏评分比较经秩和检验，治疗后 2 组 KPS 评分比较，差异有统计学意义（ Z = -3. 873,P =0. 000 <0. 01） .见表 3.【表3】
3. 4 中药组患者与维持治疗 PFS 相关单因素分析中药组患者的中位 PFS 为5. 4 个月，故认为治疗后 PFS 长于 5. 4 个月为有效，PFS 短于 5. 4 个月为无效。将中药组 60 例患者分为有效病例 31 例，无效病例 29 例，通过二分类 Logistic 逐步回归分析方法，分析 10 项指标与维持治疗 PFS 的相关性，结果发现，性别 P =0. 568,年龄 P = 0. 472,肿瘤部位 P = 0. 312,病理类型P = 0. 152,分化程度P = 0. 112,转移部位 P = 0. 662,是否手术 P =0. 471,维持时期 P = 0. 491,治疗方式 P = 0. 023,卡氏评分 P =0. 785.在 10 项因素中，除治疗方式P < 0. 05 外，其余因素 P 值均 > 0. 05.
4 讨论
卡培他滨是迄今为止唯一经 FDA 批准的新型口服氟尿嘧啶类药物，具有高选择性的肿瘤内激活途径，而对正常组织细胞低毒,因而能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效，已逐渐成为维持治疗最广泛药物。2011 年世界胃肠肿瘤大会（ WCGIC） 报告中，XelQuali研究结果证实了卡培他滨应用于晚期结直肠癌维持治疗的临床意义，中位 PFS 达 8. 2 个月。吴志海等观察转移性大肠癌一线姑息化疗后使用卡培他滨维持治疗的患者中位 PFS 为9. 2 个月，比对照组明显延长。本研究对 120 例晚期大肠癌患者进行了初步观察，发现中药组中位 PFS 比卡培他滨组明显延长了 3. 4 个月。虽然本研究卡培他滨组中位 PFS与国内外文献有一定的差距，但考虑上述文献所报道的维持治疗均为一线化疗结束后的维持治疗，治疗经过较为简单，用药较少，产生耐药风险相对较低且患者身体状况较好； 而本研究入组患者多数已经过多程多线化疗，用药过多，对化疗药物已不敏感，且一般状况较差，多伴有合并症，病情复杂，治疗难度大，故 PFS 很难取得突破。为了解影响中医药维持治疗疗效的相关因素，对中药组的 60 例患者进行分层分析，结果发现性别、年龄、肿瘤部位、病理类型、分化程度、转移部位、是否手术、进行维持治疗时期或卡氏评分等指标对于维持治疗疗效的影响均无统计学意义，表明中医维持治疗具有应用的广泛性，不同的患者均可从中获益。
此外，中医维持治疗的患者在治疗后 NK 细胞及 CD4/CD8 比值均较同组治疗前有所提高，提示中药能提高 NK 细胞及辅助性 T 细胞水平，降低抑制性 T 细胞的数量及功能，使晚期结直肠癌患者免疫功能提高，增强自身抗肿瘤能力，有助于肿瘤的控制； 同时，中医维持治疗在保证患者体力状况方面明显优于卡培他滨组，有利于提高患者生活质量。
综上所述，晚期结直肠癌患者经过规范化的化疗治疗，达到疾病控制后（ CR/PR/SD） 通过应用中医药维持治疗可以延长患者的 PFS,改善患者的免疫功能，提高患者的生活质量。提示中医药维持治疗晚期结直肠癌患者具有较好的应用前景，值得进一步深入探讨。
参考文献
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