 青霉素发现史 yixuewenxian 没有弗莱明，不会有钱恩；没有钱恩，不会有弗洛里；没有弗洛里，不会有希特利；没有希特利，就不会有盘尼西林——这就是青霉素的诞生史。 青霉素的发现的确是个好事，首先不仅妈妈再也不用担心我会感染病毒了此外整个人类的生命因此得到了延长。再则弗莱明因此与钱恩和弗洛里共同分享了1945年诺贝尔医学生理奖（注：没有希特林）——一切皆大欢喜。 只是青霉素的发现过程，真心没那么简单。 那是在1928年的夏天那段时间弗莱明正在专心撰写一篇有关葡萄球菌的回顾论文，出于需要所以在实验室里培养大量的金黄色葡萄球菌（S. aureus），七月下旬的某一天不知什么原因一个霉菌孢子恰好掉进了培养皿中，恰好当时的弗莱明不在——人家乡下度假了。当9月3日他返回实验室的时候才发现培养：我靠，角落长了一块青霉菌，仔细观察后他的发现周围居然没有细菌滋长，聪明的小明马上意识到这个霉菌肯定不一般，于是他将污染的东西进行培养最终发现这就是青霉菌，而它所释放出一种物质可以杀死很多致病菌。小明给这种物质取名为：青霉素。随后弗莱明把这个现象发表在1929年2月13日的英国《实验病理学杂志》上。 这个小故事您肯定看过不止一万次，不过您或许不知道当时这本杂志的编辑之一正是弗洛里。 文章发表后并没有引起很大的反响。而弗莱明本人在后续的研究中也发现： ①培养青霉菌真TM难。 ②即使培养成功，后续的分离提纯更难。 ③即使分离成功青霉素在在人体内的作用时间或许不足以杀死细菌……——以上种种原因让他觉得：我靠，白瞎了，谁他妈爱玩自己玩去，老子不玩啦！1935年弗莱明终于放弃进行深入的研究转而钻研磺胺，不过那株青霉菌却幸运的被弗莱明连续传代了12年。 如果说是弗莱明推开了一条门缝，那一定是弗洛里把那扇门彻底打开。因为在以后的日子里这三个问题都会被在后者的带领下一一解决。 时间回到1934年的英国，当时一个名叫弗洛里的澳大利亚人正步履匆匆走在伦敦的大街上，刚刚击败竞争对手开始全权负责牛津唐恩病理学校的他信心满满，他决心大展拳脚一定要把这个学校变成一个真正的科研机构，但是鉴于YY有害健康所以他必须首先找到两件东西：钱和人才。 而此时我们故事的另一个主人公——钱恩，小伙子还处于对未来的迷茫或者说现实逃亡中。钱恩的父亲是俄国犹太人母亲是德国人，纳粹掌权之后他不得不于1934年离开德国来到英国（母亲和妹妹则惨死集中营），来到伦敦后的钱恩写信给因为发现维生素而和埃克曼共享1929年诺贝尔生理学和医学奖的Frederick Hopkins请求帮助，凑巧的是：后者不仅曾经审阅过钱恩的博士论文，而且还有一个职位——唐恩病理学校的校长，几个月后钱恩来到了Frederick Hopkins的实验室工作。 由于在工作中钱恩在生物化学提纯上的专长表现的非常牛X，Frederick Hopkins说这里庙小你别在我这了，我给你推荐个地方。就这样1935年钱恩来到弗洛里实验室，并且于1939年钻研青霉素的性质、分离和化学结构，终于采用冷冻干燥法利用乙醚提取了青霉素晶体从而解决了青霉素的提纯浓缩问题。 但是……青霉素浓缩的前提是，必须有足够的青霉素让他做试验呀！ 幸运的是此时的弗洛里的身边除了钱恩外，还有一位极其出色的研究人员。 这位主角就是希特林（Norman Heatley），生于1911年，在剑桥读书时受到Frederick Hopkins器重，他的特长是化学分析，1936年获得博士学位后本来打算到工业界去做化学分析，最后却被弗洛里靠一笔为期三年的资助忽悠到牛津和钱恩一起工作。 OK，万事俱备，该干活了！ 1938年初钱恩偶然间读到了弗莱明九年前发表的关于青霉素的论文，并且产生了浓厚的兴趣，随即开始着手进行研究。研究起初他猜测这是一种溶菌酶，但随着研究的深入后来他发现这种物质不仅很不稳定而且极难提纯，但是这个让弗莱明一筹莫展的难题不仅没有让钱恩退缩反而引起了他的极大兴趣——他认为问题的核心在于没有得到稳定的青霉素，于是开始说服老大弗洛里：「Hey，哥们儿，我知道我来这里4年花了单位不少钱却啥也没有搞出来，可你一定给我这次机会呀，青霉素真的很有用的！」在钱恩的建议下弗洛里直到1939年终于下定决心研究青霉素，拖了这么久原因无非几种：战争近了，科研环境差了，钱……越来越少了！ 此时的弗洛里为了拿到可怜的科研经费不得不答应用三分之一的时间研究毒气从而换来英国战争办公室的资助。 原以为可以喘口气了，但是1939年9月关键人物希特林（Norman Heatley）又给单位添麻烦：因为三年资助到期了——没钱谁跟你干呀？于是人家提出要去哥本哈根继续研究，如果这时候少了这个关键人物青霉素的历史一定会改写是弗洛里最后时刻想尽办法挽留了他！而后来的结果证明这次挽留无疑是非常明智的：正是希特利成功解决了青霉菌培养的问题，在保证有充足青霉素的前提下钱恩才可以研究如何才能提纯出稳定的青霉素，经过一次次尝试终于获得了稳定的青霉素，至此青霉素终于有了药用的可能。 1941年春天，弗洛里和玛格丽特（牛人之一）等人开始做动物实验，发现在猫、大鼠、小鼠和兔子体内青霉素没有明显的毒性。 钱恩的研究论文《化学制疗剂青霉素》和《对青霉素的进一步观察》分别发表于1940年和1941年8月的《柳叶刀》杂志。并没有引起太大的反响，只有很少几个人注意到了（换言之：天意呀！）其中就有弗莱明那丫的。老爷子很激动，因为这是十年来唯一的关于青霉素的动物实验报告，更重要的是，这篇论文的作者解决了青霉素提纯的难题。弗莱明知道弗洛里，因为在过去八年内，自己连滚带爬发表了14篇论文，而弗洛里却发表了足足50篇。他马上打电话找到弗洛里说自己明日前去摘桃子——换言之拜访。 弗洛里告诉大家，青霉素的发现者明日来访，钱恩大吃一惊：「就是那个弗莱明？他还没死呀。」希特利则建议不要和弗莱明分享青霉素研究的成果，不过弗洛里最后决定告诉弗莱明一切。 弗莱明压根不管这些他从牛津带走了一小管青霉素，经过实验发现效果胜于磺胺，看到结果老爷子非常激动：「祖宗有灵，风水轮流转，哥们扬名立万的时候到啦！」 送走了摘桃子的弗莱明，弗洛里团队继续改进青霉素培养和提纯办法，然后进行下一步——人体试验：但由于几乎所有的年轻男子都被政府征用了，他们只能找来年轻的姑娘培养青霉菌，这是著名的青霉素六姑娘——结果效果不错。但是由于德国的潜艇战，英国的经济状况每况愈下本土制药企业根本没有能力将青霉素投入大量生产，弗洛里只好找洛克菲勒基金会帮忙，洛克菲勒基金会的建议很简单：美国！ 1941年6月26日，钱恩来到实验室，发现弗洛里已经整装待发，不禁问道：「哎，哥们这是去哪儿呀？」弗洛里回答：「俺一会跟着希特利上美国去。」钱恩闻讯暴怒：「卧槽，你怎么不带我呀？难道带我出去很丢面子嘛？」两人就这样大吵一架后，弗洛里和希特利离去随身携带比生命还要重要的几小管青霉素和冷冻干燥青霉菌于次日登机经里斯本前往美国并于7月2日抵达纽约。 弗洛里和希特利抵达纽约后开始拜访美国医学界名流。在华盛顿他们和美国农业部首席真菌学家Charles Thom进行会谈，使Charles Thom意识到青霉素的潜力而且使之相信他们能够找到更好的生产办法。Charles Thom介绍他们去见农业化学和工程局局长Percy Wells。半个小时后，Percy Wells拍电报给农业部设在伊利诺斯州皮奥里亚的北方区研究实验室，弗洛里和希特利将去和他们讨论生产青霉素发酵事宜。 弗洛里和希特利抵达皮奥里亚的当天下午，双方立刻达成协议。 珍珠港事件之后，美国参战。虽然有足够磺胺，美国依然有强大的紧迫感，于是决定加快青霉素研究。美国科学研究和发展办公室及其医学委员会决定一方面研究大量发酵青霉素的方法，另一方面搞清青霉素的分子结构，然后合成青霉素，很快美国有39个药物实验室进行合成青霉素的研究，多家药厂也加入了青霉素研究。 为了寻找高产青霉菌，皮奥里亚实验室的技术员玛丽·汉特每天到本地的农贸市场去寻找发霉的水果，然后从中分离霉菌。她在一个发霉的哈密瓜上找到了一株高产株替代了弗莱明的那种青霉菌。利用这个菌种，科学家们培养出一种产量更高的霉菌突变种。当时为了大规模培养真菌，还发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用巨大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。青霉素的产量瞬间提高——工业化生产成为可能了。 到1942年6月，库存青霉素已经能够治疗10个病人了。到1943年，已经能够提供给军队使用了，到秋天，已经能够在战区使用，但成本还是很高，20美元一个剂量，因此只能给有生命危险的伤员使用。1943年，军方占用了青霉素产量的85%，为2310亿单位，到1944年，产量达到16330亿单位，在诺曼底登陆时，盟军有3000亿单位、10万剂量青霉素的储备，1945年青霉素产量达到79520亿单位，1946年每剂成本只有55美分。 1944年1月，樊庆笙（如图）乘坐美国的运输船历经艰辛于当年7月到达印度，又经驼峰航线飞到了昆明。樊庆笙回国时，随身带着三支盘尼西林菌种，这在当时比黄金还贵重（据说该菌种当时受到少数国家的严格封锁，真正的金不换。），他要用它造福祖国人民。后在汤飞凡的协助下，1944年年底，第一批中国造 5万单位／瓶的盘尼西林面世。 |
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