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译者： makiko1990
发表时间：2015-04-12
阿尔茨海默症的探究 AD症药物测试的进展 对失智型脑病治疗的后续研究 阿尔茨海默症是人类的灾难，并且随着寿命的增长，病症的伤害逐年加重。同时，荷包也大受损伤，2010年，美国在治疗失智型脑病方面支出高达1090亿美元，超过了治疗心脏病或是癌症的费用。一家位于加利福尼亚的智库－RAND 公司预计这一费用在2040年将会翻番。所以无论是从财政支出还是出于对患者人道主义关怀的考虑，都需要有好的疗法出现。 从表面上看，找到治疗的办法并不算难。因为这一疾病主要的脑部器质性症状之一为粥样凝块，或“斑块”。这些凝块由称为 β-淀粉样蛋白质的碎片组成(多肽类).所以一个大胆的假设是－如果这些斑块能被清除，或更理想的话，一开始就能阻止斑块的形成－那麽由此罹患了AD症所产生的意识模糊、记忆受损等主要外在症状都会得到减轻。现在的问题是研发出这种药来。 但是... 令研究人员们抓狂的是，测试一再失败。本周发表在“美国国家科学院院刊”的一篇论文揭示了另一种可能性：来自加州大学圣塔芭芭拉医学研究所的 Dr.Stuart Lipton和他的同事们绕开了直接对付这些斑块这一思路，尝试让这些斑块不起致病作用。为达到这一目的，他们对斑块给大脑造成的损伤进行了详细分类。这就意味着，即使他们的研究方法最终失败，他们也可以为步其后尘的学者们从众多的斑块研究中扫清一条道路。 无效的连结 各种试验药物在对付 β-淀粉样蛋白斑块的表现都被证实不尽如人意。尽管礼来公司的测试药物－淀粉样蛋白抗体Solanezumab对中度AD症患者取得了一些正面疗效，但去年，在对两例重度AD症患者的临床药物试验后发现，药物并没有减缓他们的记忆能力的下降。 也许先发制人是个好办法。一些研究人员打算对还未表现出AD症状，但脑部扫描图像已显现出异常淀粉样蛋白累积的老人，进行淀粉样蛋白抗体Solanezumab的测试。 这类药物的测试看似能将病症遏制在萌芽状态，但被认为有悖伦理道德的，因为无论从何种目的来看，测试所针对的人群都还是健康的。但这种测试还是在进行中：瑞典罗氏制药公司正对来自哥伦比亚的一个大家族的成员进行测试－该家族数位成员携带致病的变异基因，而每位变异基因携带者注定会患上此类疾病。由美国、澳大利亚、英国和德国组建的一个研究组也在用淀粉样蛋白抗体药物对携带有AD症致病基因的人进行测试。 因为这两个案例所针对的试验人群将来必定会发病，这就意味着试验并不违背伦理道德。但即便试验成功了，也不能保证其它问题都迎刃而解。没人能清楚的了解普通“散发的”AD症与基因突变导致的AD症致病原理相似程度多大。所以对一种AD症有效的疗法对另一种AD症未必见效。 与其去解释β-淀粉样蛋白质斑块如何损伤脑组织？如何制止损伤的发生？Dr. Lipton和他的同事们决定另辟蹊径，着手观察由斑块造成严重损伤的神经触突，尤其是谷氨酸敏感型的神经触突。神经触突负责两个神经元之间的连结，通过被称为神经递质的信使分子传递信息。神经触突有很多种，谷胺酸敏感型触突就是其中之一。 通常情况下，谷氨酸参与了促进记忆形成的过程。但过量的谷氨酸则会激发一系列不良反应。之前有研究发现高水平的谷氨酸与异常兴奋的受体分子结合形成了eNMDA受体，被认为是AD症的病因。 首先，为了揭示淀粉样蛋白斑块对谷氨酸的影响，Dr. Lipton 他和他的同事在星状胶质细胞（一种组成神经元的脑细胞）培养皿上加入β-淀粉样蛋白，他们发现β-淀粉样蛋白刺激星形胶质细胞释放出了大量的谷氨酸。在活的小鼠大脑中也出现相同的现象。 随后，为了清楚看出高水平谷氨酸的影响，他们用人类干细胞培养得到星状胶质细胞和神经元细胞，用以检测触突细胞是否能正常发挥传递信息的功能。 当然不能。试验小组得出暴露在淀粉样蛋白斑块处的神经元细胞（也即意味暴露在高水平谷氨酸下）传递的信号数量大大降低了，这就正好解释了过量水平的谷氨酸对eNMDA受体影响。神经递质上的这些异常活跃的谷氨酸受体会将大量的钙离子带进神经元细胞。之后，激发产生了毒性水平的一氧化氮、 caspace-3蛋白、及缠结的tau蛋白－这三个物质被认为是引发了触突细胞产生退行性病变的原因所在。 一种名为美金安（受体拮抗剂）的药物对谷安酸受体亢奋的疗效不名显，这一药物正是Dr.Lpiton负责研发的，但他承认“疗效一般”。不过，在尝试将美安金与硝酸甘油一起进行测试时，这次Dr.Lipton运气不错。美金安将硝酸甘油送至病变的神经元细胞内，硝酸甘油附着在eNMDA受体上使其活性下降。神经触突对信号的传递随之增强。Dr.Lipton将这两种药物结合后的药物起名为“硝酸美金安”(4)，在对罹患AD症小鼠的测试中，其神经触突的信号传导功能也得到了恢复。 这一切听起来另人欢欣鼓舞，但谨慎一些没有坏处。很多治疗AD症的药物对动物的试验成功后，用到人类身上就不那么奏效了。看似有希望的药物又会因为安全问题或技术哑火而宣告失败。 例如去年，发表在“科学”杂志上的一篇文章，报道了用于治疗皮肤癌的药物蓓萨罗丁会使得试验小鼠脑组织中清除 β-淀粉样蛋白斑块的ApoE载脂蛋白曾加了。但另一些研究小组发表在“科学”杂志上的论文则报道说他们没能复制这样的结果。6月13日，美国礼来公司说他们将停止一项用来阻止β-淀粉样蛋白斑块生成的药物临床试验，因为药物成分会对肝脏造成损伤。这都意味着在对AD症开展药物临床治疗的道路上依然是山重水复。 |
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