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虽然过去三十年有很多研究发现让我们更好的认识了阿尔茨海默病（AD），但对于AD的形成机制、发展过程及治疗等，目前仍然存在许多谜团。 编辑：Joy 来源：医学界神经病学频道 AD 是一种缓慢起病，并且不容易被发现的脑功能退化疾病。对于阿尔茨海默病的发病机理，目前主要存在两大假设：β-淀粉样蛋白可在患者的大脑中形成粘稠的斑块，直接毒害细胞、破坏神经传递；tau 蛋白则可引起神经原纤维缠结，杀死脑细胞，最终导致失去记忆，思维和推理能力。 尽管我们现在可以通过生物标志物、新的大脑成像技术及脑脊液分析方法辅助检测 AD 患者大脑功能的早期变化，但对于 AD 的很多方面，我们仍处于部分理解的状态，还需要更好地了解疾病的基础，以及不断改进的检测、预防和治疗方法。 1、什么方法能安全有效的治疗阿尔茨海默病？ 许多临床试验正在进行中，研究人员都致力于寻找一种安全、有效，能够减缓甚至防止 AD 发展的治疗方法。 8 月 31 日，发表于 Nature 杂志的一项临床试验结果，就证实了一种名为Aducanumab 的抗体药物能够结合 β-淀粉样蛋白，防止其在大脑中聚集成斑块，从而使 AD 患者认知功能下降的进程减慢。 研究者以 165 名初期阿尔茨海默病患者为对象，使用 Aducanumab 进行了为期 1 年的临床试验，其中一部分患者每月注射 1 次 Aducanumab，其他患者则注射安慰剂。 注射 Aducanumab 的患者脑内由于 β-淀粉样蛋白沉积所产生的斑块几乎完全消失。此外，Aducanumab 的成功还将证实淀粉样蛋白假说--长期理论认为，β-淀粉样蛋白是导致 AD 的罪魁祸首。 不过研究人员表示，尽管 Aducanumab 疗效显著，却会带来脑内积水及头痛等副作用，其真正疗效还需要进一步的验证。 2、为什么一些极有前景的药物在临床试验中未能显示出积极的结果？ ① 参与对象不具有代表性。研究对象中包含未患 AD 的人，可能让很多原本备受期待的药物在至关重要的 3 期临床有效性试验中无法取得好的效果，因为这些人可能是其他类型的痴呆患者，只是具有与 AD 相似的临床症状。 ② 参与对象已处于疾病晚期，这让很多可以在疾病早期发挥作用的药物无法显示其治疗效果。因为有些 AD 患者出现思维和记忆能力下降等症状时，大脑已经产生了大量的斑块和神经元纤维缠结，以及脑细胞的损失。 3、淀粉样斑块沉积是如何杀死脑细胞的？ 目前来说，研究人员对于 AD 发展过程的许多方面还不是很清楚。在探索淀粉样斑块沉积造成脑细胞死亡的原因时，研究者发现这可能与代谢异常疾病有关，因为大脑中的淀粉样蛋白斑块可产生毒物级联反应，激活免疫系统细胞，从而引发炎症，或其他类型的脑细胞损伤。 当然，由于 AD 是一种广泛的大脑变化所引起的疾病，难有单一的药物治疗方法，所以除了控制大脑中淀粉样蛋白的沉积，还需要针对多个不同目标，更好的作用于疾病本身，减缓或阻止大脑细胞的损害及症状的恶化。 4、斑块和神经元纤维缠结有什么关系？ 1906 年 Alois Alzheimer 医生第一次描述 AD 时，我们就知道 AD 患者的大脑中存在斑块和神经元纤维缠结。但其中一大谜团就是，这两大疾病标志有什么关系，是怎样相互作用的？ 现在，科学家已经解开谜团的部分答案--大脑中斑块的形成在神经元纤维缠结之前。β-淀粉样蛋白的沉积造成神经细胞损伤， 而 tau 蛋白在神经细胞中可弱化轴突，使其与微管不能连接，形成蛋白肌丝，后期形成神经原纤维缠结。 但是研究人员还不知道这些斑块和神经元纤维缠结是怎样影响大脑功能，并导致记忆问题、行为变化及其他 AD 症状。也不知道 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白是如何单独或共同作用于斑块及神经元纤维缠结，最终破坏神经细胞的。 这也是一些作用于减少淀粉样蛋白形成的药物不足以治疗 AD，以及需要联合应用降低tau蛋白药物的原因之一。 5、炎症对阿尔茨海默病的影响？ 炎症是 AD 患者大脑异常的另一特征--这意味着大脑中的免疫细胞太过活跃。 目前尚不清楚炎症与 AD 的因果关系，到底是炎症在 AD 的发展过程中推波助澜，还是 AD 造成了炎症的发生。 研究人员只知道大脑中有一种被称为小胶质细胞的免疫细胞，可以帮助清除感染，保护大脑。也有充分的证据表明，当大脑中出现大量的淀粉样蛋白沉积时， 这些免疫细胞会释放过多的蛋白质，影响突触或者神经细胞间的连接。 6、为什么某些大脑区域更容易受到阿尔茨海默病的攻击？ 研究发现，并不是每个 AD 患者，最初都会出现记忆问题。有些人会先出现一些行为的变化，开始缺乏同理心，而无法控制自己的行为；有些人则首先表现为语言障碍，因为与人沟通的时候因为找不到合适的词语来表达而变得吞吞吐吐；还有一些人可能出现视觉障碍，如视力模糊，不能正常的阅读和写作。 科学家们不知道为什么患者对 AD 会有不同的表述，尽管它一般先影响短期记忆，比如学习新的信息时出现健忘的情况。目前尚不清楚是什么原因导致某些大脑区域首先受到疾病的影响，而其他的大脑区域却可以正常运转。 随着AD的发展，大脑中除了参与记忆和思维的区域，其他区域也会逐渐受到影响，到疾病晚期，甚至会波及整个大脑。 参考文献： 1. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease（ 2. 6 Big Mysteries of Alzheimer's Disease（ |
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