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作者：韩欢 应豪 来源：《中国实用妇科与产科杂志》 一、GDM对母体近期影响 1. 妊娠期高血压疾病 子痫前期GDM孕妇发生妊娠期高血压疾病的风险比正常孕妇高2~3倍。Schneider等[1]报道GDM为子痫前期发病独立的高危因素，年龄、初产、多胎妊娠是两者共同的高危因素，孕前体重指数(BMI)是两者发生的重要监测指标。为研究GDM严重程度与子痫前期的关系，国内外学者进行了长期、大样本调查：随着空腹血糖和糖化血红蛋白值增加，子痫前期发生率明显增加;研究同时发现孕前高BMI和孕期体重增长过快是GDM伴子痫前期发生的独立危险因素。因此，孕期良好的血糖及体重控制可降低子痫前期的发生率。 2. 羊水过多 GDM羊水过多的发生率较非糖尿病孕妇高10倍，其发生机制尚不明确，早期研究认为胎儿高血糖状态导致高渗性利尿促使胎儿排尿增多，且羊水中葡萄糖浓度增加而引起高渗导致羊水过多。而近期有学者提出羊膜内转运是羊水的重要转运方式，在胎盘内表达的水通道蛋白(APQs)参与水的跨生物膜转运，可能在母儿液体交换中起着重要作用；GDM羊水偏多组羊膜及胎盘组织中AQP8、AQP9的表达偏高，而羊水正常组与对照组的AQP8、AQP9差异并无统计学意义，故研究推测GDM患者中羊膜及胎盘组织中AQP8、AQP9的高表达可能仅在GDM羊水量异常时发挥重要的代偿性调节作用，而并非是引起GDM羊水量异常的原因。尽管如此，对水通道蛋白的研究仍为羊水过多的治疗提供了新的思路。 3. 剖宫产 GDM本身并非剖宫产的指征，但因易合并其他产科疾病，且巨大儿的发生率高，所以间接增加了剖宫产率。近来年，GDM剖宫产率逐渐上升，糖耐量试验中的空腹血糖>5.8 mmol/L的GDM孕妇剖宫产率明显高于空腹血糖<5.8 mmol/L的孕妇，在空腹血糖>5.8 mmol/L的GDM孕妇中，糖耐量水平和孕妇体重为剖宫产分娩的独立危险因素[2]。另外，血糖控制良好的GDM孕妇的剖宫产率也显著低于血糖未控制组。因此，控制孕期血糖水平及孕期体重增长对于分娩方式的合理回归有重要意义。 二、GDM对子代近期影响 1. 胎儿过度生长 未行血糖控制的GDM孕妇巨大儿的发生率高达25%~40%，GDM孕妇的空腹血糖升高、孕期体重增加、糖尿病家族史、分娩巨大儿史是巨大儿发生的主要危险因素，孕妇血清三酰甘油水平可能是巨大儿发生的独立预测因素，故孕期应注重对空腹血糖、血脂水平及孕期体重增加的监测。传统观点认为，高血糖-高胰岛素学说，其机制为母体的血糖通过胎盘运输至胎儿，胎儿高血糖刺激胰岛B细胞的增生、肥大并增加胰岛素的分泌，从而引发高胰岛素血症，促进氨基酸的摄取、蛋白合成并抑制脂肪分解，导致巨大儿发生。近几年有研究表明：胎盘转运及代谢功能改变也是造成巨大儿的可能原因，GDM 孕妇可能通过胎儿胰岛素样生长因子-1系统影响宫内胎儿生长代谢，从而导致巨大儿的发生。胎儿生长受限也值得关注，可能与GDM孕妇过分控制饮食导致营养摄入不足有关。 2. 早产 GDM与早产的相关性尚不统一，但公认孕期血糖水平增高增加了自发性早产的风险，血糖控制可降低早产的风险。GDM严重程度与早产有关：血糖控制不佳的糖尿病孕妇早产发生率(48.9%)明显高于血糖控制良好的糖尿病孕妇，需要胰岛素治疗的GDM孕妇早产发生率(4.8%)高于仅仅需要饮食治疗的孕妇(3%)。 3. 围生儿死亡 GDM孕妇围生儿死亡率增加，GDM孕妇的高血糖状态影响胎儿及胎盘的血氧供应，且胎儿高血糖及高胰岛素血症增加机体氧耗，引起胎儿宫内缺氧，严重者可胎死宫内；若血糖控制不佳并发酮症酸中毒，其胎儿死亡率将高达50%。GDM孕妇发病过程、高血糖水平、持续时间及波动情况、分娩时机均影响围生儿预后，孕39周终止妊娠者可明显降低死产率和新生儿死亡率。 4. 肩难产和产伤 GDM是肩难产发生的高危因素，GDM胎儿在生长过程中存在体型不匀称，躯干比胎头生长迅速，脂肪易分布于肩背部。因此，即使是体重正常的胎儿仍有可能发生肩难产。此外，GDM胎儿巨大儿发生率高，进一步导致发生肩难产的风险增加：GDM巨大儿发生肩难产的风险增加3.6倍。肩难产除增加产道撕裂、产后出血的风险外，也易造成新生儿窒息、新生儿臂丛神经损伤、锁骨骨折及颅内出血，这些新生儿并发症的发生与新生儿体重、娩肩时间长短及助产技术使用种类多少有关，采用3种及以上助产手法将显著增加臂丛神经损伤及锁骨骨折风险。 5. 胎儿畸形 关于GDM是否增加胎儿畸形的风险国内外研究结果不一，有文献认为高血糖对胎儿的致畸作用多数发生于早孕期，而GDM主要是胎盘分泌的激素对抗胰岛素所致的糖代谢异常，而胎盘形成于孕9周后，故GDM并不增加胎儿畸形风险；但国外一项多中心研究发现，GDM患者胎儿先天畸形发生率是正常人群的2倍。关于胎儿畸形的种类，主要有心血管畸形、消化道畸形和泌尿系统畸形、中枢神经系统异常等。心血管畸形主要包括室间隔缺损、房间隔缺损、肥厚性心肌病等；消化道畸形主要有肛门直肠闭锁及内脏错位；泌尿系畸形有多囊肾、双重输尿管等；中枢神经系统畸形以神经管缺陷最常见；此外，一些少见的畸形如拇指多指畸形、胸腺发育不良、先天性隐睾等可能也与GDM 有关。不论如何，目前公认孕妇血糖水平越高，胎儿畸形发生率越高，妊娠前3个月若糖化血红蛋白(HbA1C1)<6.9%不发生畸形，<8.5%仅3.4%发生畸形，≥8.5%有22.4%发生先天畸形。因此，有学者对GDM血糖控制情况与胎儿畸形的关系进行研究，发现血糖控制良好的GDM不增加胎儿畸形率，血糖控制不佳的孕妇胎儿畸形的发生率为正常人群的3~4倍。 6. 其他 新生儿并发症由于高胰岛素血症的存在，GDM增加新生儿低血糖的风险，其发生与产时孕妇的血糖水平密切相关，约24%的GDM孕妇子代在新生儿期血糖偏低。此外，GDM还可导致新生儿高胆红素血症、新生儿呼吸窘迫综合征、红细胞增多症等并发症，发病的病理生理基础为持续的高血糖和高胰岛素血症，高胰岛素血症导致胎儿肺表面活性物质合成减少，新生儿呼吸窘迫综合征发生率增加;引起代谢及机体氧耗量增加，易导致慢性缺氧，刺激胎儿骨髓外造血，红细胞生成增多，产后红细胞大量破坏导致高胆红素血症。 三、GDM对母体远期影响
GDM孕妇是糖尿病的高发人群，Damm等[3]对1978-1985年241例饮食控制的GDM孕妇进行随访后发现，产后6年3.7%的妇女患1型糖尿病，14.5%患2型糖尿病，19.5%合并糖耐量异常或空腹血糖异常，而对照组未发现糖尿病患者，仅5.3%合并糖耐量异常或空腹血糖异常。随后Feig等[4]对1995-2001年659164例非孕前糖尿病妇女进行调查，随访中发现，产后9个月GDM孕妇2型糖尿病发生率为3.7%，产后9年发生率为18.9%，而正常血糖组妇女产后9年时2型糖尿病的发生率仅为1.95%，控制年龄、产次、居住地、收入状况等混杂因素后，GDM是产后发生糖尿病最显著的风险因素。目前多数文献认为产后5年内为GDM发展的高峰期。Kim 等[5]报道对GDM孕妇从产后6周随访至产后28年，随着随访时间延长GDM孕妇发展为2型糖尿病的发生率从2.6%升至70%以上。 早期研究认为GDM孕妇发展为2型糖尿病仅与家族遗传因素有关，但孕妇年龄、产后肥胖情况、再次妊娠、GDM的严重程度也是导致2型糖尿病的高危因素，妊娠期高血糖出现时间早、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h及3 h值高均影响产后糖代谢异常的发生，在GDM可能发展成2型糖尿病的高危人群中如肥胖、有家族史者，运动可延缓糖尿病的发生，运动+饮食控制可以减少30%~50%潜在的2型糖尿病发生的危险。因此，对以上高危因素、高危人群尽早采取干预措施，可减少及延迟2型糖尿病的发生。GDM还增加产后代谢综合征的发生风险，GDM患者患代谢综合征的风险较正常人群高3倍。GDM患者还可能更容易伴发收缩压及舒张压偏高。
四、GDM对子代远期影响 20世纪90年代，David Barker通过一系列流行病学研究指出，孕期营养状况将对后代心血管异常、糖代谢异常、肥胖等疾病的发生产生重要影响，即“成人疾病胎儿起源学说”。随该领域研究逐渐深入，证实遗传、宫内环境等因素不仅影响胎儿宫内发育，并且可产生持续的功能及结构改变，导致一系列成年期疾病的发生，而这一学说也逐渐过渡、完善为DOHaD学说，其提出引导我们要更加关注孕期营养与健康，以便能为影响成人健康的慢性疾病提供早期预防。因此，近年来GDM对子代远期的不良影响也越来越多的被关注。 1. 肥胖 GDM史母体的子代发生肥胖风险增加：与产后发生糖尿病及从未合并糖尿病的母体相比，GDM母体的子代从出生到成年平均BMI明显升高，Lowlor等[6]对280866名男性单胎进行研究发现，与非GDM母体的子代相比，母亲患GDM将导致男性子代在18岁时平均BMI增加，且同胞兄弟间差异同样存在，这也说明GDM对子代BMI的影响主要与宫内高血糖有关，与生活环境关系不大。关于孕期血糖控制是否能降低子代肥胖的风险，目前尚不明确。轻度GDM治疗后虽能降低巨大儿的发生率，但并不能改善子代4~5岁时的BMI。 2. 2型糖尿病 GDM孕妇子代更加容易发生糖代谢异常和2型糖尿病。GDM孕妇子代在19~27岁时糖尿病患病风险为正常孕妇子代的8倍；GDM孕妇的子代胰岛素抵抗指数高于正常孕妇的子代，说明即使后代未发生糖耐量异常，也可能合并胰岛素功能障碍，导致子代糖代谢异常的机制可能与宫内高血糖环境导致的胰岛素抵抗及子代B细胞受损有关[7]。 3. 代谢综合征 GDM增加子代发生代谢综合征的概率，Clausen等[8]对饮食控制的GDM孕妇子代代谢综合征及2型糖尿病的风险进行研究后发现，饮食控制GDM组及对照组的子代，2型糖尿病的发生风险分别为21%、4%；代谢综合征的风险分别为24%、6%，并且随着GDM孕妇孕期空腹血糖和OGTT 2 h血糖水平的升高，发生代谢综合征的概率明显增加。因此，在妊娠期间控制血糖，也许能有效降低子代代谢综合征的发生。 4. 心血管疾病 除糖尿病、代谢综合征外，心血管疾病也是GDM孕妇子代的高发疾病，包括血压偏高及心脏损伤。与非GDM孕妇子代相比，GDM孕妇的子代收缩压较高，但这可能与GDM子代更易发生肥胖有关，也可能是由于子代的高血糖和高胰岛素血症状态影响了肾脏，导致肾源性高血压的发生率增加。Chu等[9]报道GDM胎儿心脏解剖和功能均有改变，包括心室壁增厚、胎儿血液循环增加、舒张功能和心室功能减退，其中Tei指标的改变最早被检测到，而右室的改变大于左室，GDM孕妇孕期血糖控制良好能延迟胎儿心脏损伤的发生孕周，但无法改变病变程度。出生60~90 d，GDM婴儿的心室结构可部分恢复，但距完全恢复仍有一段距离，目前仍无研究明确确切的恢复时间。有学者进行大样本的流行病学研究显示，糖尿病母亲子代冠心病的发病率明显增高。 5. 运动及神经功能障碍 GDM子代可能发生神经功能障碍，由于其并非先天神经系统发育异常所致，随年龄增加这些障碍会逐渐消失，血糖控制不佳或反复低血糖的GDM患者子代还可能发生语言、眼球运动障碍等，关于其机制有待进一步研究明确。GDM不仅在孕期影响母胎健康，而且母体及子代在远期发生2型糖尿病、代谢综合征等疾病的风险增加，形成一个恶性循环，可能将导致越来越多的人患病。因此，对高危人群的早筛查、早发现、早诊断，以及有效的血糖监测、控制将有利于减少GDM各种并发症的发生，更好地保障母儿安全。
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