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早期侵袭性乳腺癌的区域性治疗在过去 10 年里变得越来越复杂，造成这一变化的原因与乳腺癌分子分型有关。虽然乳腺癌亚型的预后和预测作用已得到承认，临床也用其指导全身治疗，但其在区域治疗上的作用需要进一步阐明。
三阴乳腺癌（TNBC）是一种发展快、侵袭性强、高复发且缺少靶向治疗的肿瘤，因其异质性大、尚无基底样或三阴亚型的标准、区域性治疗研究结果的不一致性等使 TNBC 区域性治疗非常复杂。美国 Meena S Moran 教授在 Lancet Oncol 上发文，就 TNBC 区域性治疗相关数据、治疗策略、争论等进行了论述。
区域性治疗
早期侵袭性乳腺癌的二个主要区域性治疗手段是保乳手术（肿块切除后全乳放疗 [WBRT]）或乳房切除术，二种方法皆需对腋下淋巴结进行评估和治疗。几项 3 期结果显示二种方法长期结果相似，meta 分析显示 WBRT 可使病人局部获益、生存获益。
WBRT 后对肿块切除位置周围限定区域内采用剂量提升的加量放疗能进一步减少局部复发；对接受乳房切除的高危病人术后放疗（PMRT）也能减少区域复发，使部分病人生存获益。目前几乎没有证据和指南根据乳腺癌亚型指导区域性治疗，这种情况下激素受体阴性或阳性可作为划分乳腺癌亚型的侯选方法。
新辅助化疗时保乳治疗原则没有改变，所有病人不计病理反应都需接受 WBRT 治疗。新辅助化疗再行乳房切除后关于 PMRT 的决定很复杂，因为目前缺少高水平的证据，本已很复杂的情况会因乳腺癌的亚型而变得更复杂。
尽管快速放疗实施方法如加速部分乳腺放疗和大分割 WBRT 的应用增加，但在常规用于治疗 TNBC 时应考虑其亚型特点。
TNBC 的分类和特征
采用 RNA 表达分析法研究乳腺癌的基因表达，乳腺癌可以分成 5 个不同的分子亚型（luminal A 或 B、HER2- 阳性、基底样和正常型），基底样亚型的特点是不表达或很少表达 ER、PR 和 HER2，但高表达 c-Kit 和髓上皮细胞角蛋白 5、6 和 17，以及 HER1。
就临床实践目的，基底样亚型定义可以采用免疫组化检测 ER、PR 和 HER2（称作三阴性疾病）来代替。尽管基底样和三阴经常互换使用，但二者并不同义，二者分子表达与常规免疫组化三个标志检测上有 25%-30% 的不同。
例如紧密连接蛋白低表达亚型最近认为是 TNBC 一个亚型，特征是明显的免疫细胞浸润，具有干细胞特征和上皮 - 间充质转化（EMT）特征，它虽也被认为三阴，但不同于基底样癌。
本文中 TNBC 指的是临床实践中免疫组化三个标志阴性的乳腺癌，而基底样癌则是基于组织微散射分析或更复杂的免疫组化方法或分子分析得出的结果。
TNBC 占乳腺癌的 15%-20%，具有侵袭性临床病理特征，临床结果更差。TNBC 与低龄、BRCA1 突变、黑人、较少钼靶检测、侵袭的形态学特征（肿瘤坏死，高的分裂指数和核浆比，高级别分化）和更差的临床结果相关，同传统的预后特征如分期、肿瘤大小或淋巴结受累情况等并不完全平行。
TNBC 病人是否更易腋窝淋巴结转移一直有争论，同 luminal 型相比，TNBC 的局部复发倾向更早，通常 <5 年，常表现为同时远处转移，而不仅仅是孤立的局部复发，脑和肺转移的频度更高，复发后生存结果更差。
与 BRCA1 的关系
尽管只有 10%–20% 散发 TNBC 具有 BRCA1 突变，但 75% 以上 BRCA1 乳腺癌表现为基底样亚型，而且 BRCA1 乳腺癌和散发 TNBC 间有着非常相似的临床病理特征，如高级别、高增殖指数、淋巴浸润，推挤性边缘与髓样癌相似，倾向于内脏转移，基因表达上有明显的交叉，TP53 突变以及其它染色体异常。
尽管 BRCA1 精确的行为机制仍不清楚，但它在各种细胞功能中发挥作用，包括 DNA 修复、细胞周期节点控制和转录调节，X 染色体失活和乳腺发育。散发 TNBC 与 BRCA1 乳腺癌的相似性提示在生物学途径上二者有相似的缺陷，可能是 BRCA1 的基本途径缺陷导致 TNBC。
确定 BRCA 突变状态对决定区域性治疗策略就显得很关键。由于 BRCA1 乳腺癌和 TNBC 间的强烈关联，现在遗传学检查指南要求所有小于 60 岁 TNBC 病人进行遗传学检查，不论是否有家族史。
需明确告知 BRCA 突变者与散发 TNBC 者保乳治疗风险的不同，前者保乳治疗增加同侧和对侧局部复发风险，后者则不增加局部复发风险。但 BRCA 乳腺癌行保乳或乳房切除治疗的病因特异性生存和总生存结果相近，所以 BRCA 突变并不是保乳治疗绝对禁忌，BRCA 突变者需在高度可行下才选择保乳治疗，大多数需接受根治性乳腺癌切除术，并常常行预防性对侧乳房切除。
区域复发结果
评估 TNBC 区域复发结果时，有二个关键问题需要阐明。首先 TNBC 保乳或乳房切除治疗区域性结果与其它亚型的关系；其次临床更关注的问题是否存在更加侵袭的 TNBC 特征必需行乳房切除而不是保乳手术，以使临床结果更好。
与其它乳腺癌亚型比较
有关保乳治疗和 PMRT 的试验数据早于乳腺癌分类，但大量回顾性研究将病人结果与不同乳腺癌亚型保乳治疗和乳房切除治疗分类进行研究，总的趋势是保乳治疗 TNBC 区域复发风险高于 luminal 亚型。
2006 年对 TNBC 研究结果的初始报告进行评估，TNBC 的 5 年局部复发和非 TNBC 相似，认为 TNBC 不是保乳治疗的禁忌症。其后更多研究结果表明 TNBC 保乳治疗后区域复发高于 luminal 型 50%，但研究结果并不完全一致。
研究结果的不同可能要归因于分类的改善，因为指南对 HER2 阳性乳腺癌作了定义，更多的常规采用基因扩增检测有争议的免疫组化 HER2 结果；研究分析结果时乳腺癌分型采用了 2 组以上的亚组，而不仅仅只是比较 TNBC 和非 TNBC。
另一个因素可能是由于早期和晚期研究中靶向治疗使用不同造成的，例如曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂，它们能减少 HER2 阳性或 ER 阳性乳腺癌的局部复发。所以晚期研究中使用靶向治疗也可能是造成结果不同的原因。
尽管历来认为 HER2 阳性亚型区域复发与 TNBC 相似，但大多数据是来自曲妥珠单抗时代之前。随着治疗进展，大大改善了 HER2 阳性乳腺癌的区域复发。有研究显示，HER2 阳性乳腺癌常规采用曲妥珠单抗治疗，TNBC 组的区域复发多于 HER2 阳性组，HER2 阳性组较 luminal 组的区域复发更少或相似。
最新斯坦福 meta 分析显示 TNBC 保乳治疗结果更差，根据受体状态接受 WBRT 治疗病人的结果在经过 T 分期、年龄、分级等分层后显示，ER 表达少的病人区域复发较 ER 表达丰富者区域复发更常见。
乳腺切除后不论是否放疗，亚型分析提示基底样 TNBC 区域复发风险高于 luminal 型。一项研究中乳腺癌分为 6 个亚型，并将基底样肿瘤从三阴表型中区分出来，结果基底样肿瘤和 HER2 阳性者乳房切除术后局部复发最高，保乳手术同乳房切除手术的区域复发风险相似；三阴表型局部复发风险未增加。
另有 3 个 meta 分析研究了 TNBC 的区域结果，主要重点是 TNBC 与其它亚型结果的关系，结论是同其它乳腺癌亚型相比，TNBC 增加区域复发风险，与保乳还是乳房切除术式选择无关。
保乳手术和乳房切除术
TNBC 差的预后意味着需要更积极的区域手术治疗方法，以去除所有乳腺组织，而早期 TNBC 保乳和乳房切除的长期结果相似，这就面临着早期 TNBC 到底如何处理的挑战。TNBC 保乳和乳房切除相关研究很少，而且结果很令人崩溃：TNBC 保乳治疗较乳房切除能改善区域结果。
一项研究对 T1–2, N0 TNBC 分析，保乳治疗减少区域复发绝对获益达 6%。说明保乳治疗结合放疗可能较乳房切除更适合 TNBC。研究比较 TNBC 不同手术类型，显示加入放疗能明显改善肿块切除组生存，但 PMRT 对乳房切除组生存无改善作用，这说明 TNBC 对放疗的生物学反应更明显（当存在乳腺组织时）。
二项 meta 分析结果显示早期 TNBC 保乳治疗区域复发少于乳房切除病人，经校正分析，I 和 II 期 TNBC 乳房切除术的区域复发和远处转移是保乳治疗的 2.5 倍和 2 倍。作者最后总结，尽管同 luminal 型相比，TNBC 具有较差的区域性复发结果，但 TNBC 保乳治疗的区域性复发明显少于乳房切除。
确定 TNBC 保乳还是乳房切除治疗，需明确不同治疗选择对个体疾病影响，同时结合个人偏好作出决定。病人应知道现有数据显示同 luminal 型相比，TNBC 保乳治疗区域复发更多见，但该风险并不多于乳房切除手术。
优化 TNBC 全身治疗可使生存改善，特别是高危存在微转移及存在区域和远处转移风险。根据现在数据结果，孤立区域复发风险足够低的 TNBC 支持保乳或是乳房切除术。
PMRT
PMRT 对选择性病人能减少区域复发风险，提供生存获益。传统适应症包括阳性淋巴结、阳性切缘、肿瘤超过 5 厘米。TNBC 乳房切除术后更高的区域复发风险使如下问题必需面对：在缺少其它高危特征时，是否存在某一亚型会影响 PMRT 治疗的决定。
一项 3 期试验中 I 和 II 期 TNBC 病人接受乳房切除术后行化疗，然后再随机接受 PMRT 或不接受放疗，中位随访大于 7 年后数据显示超过 80% 的病人为淋巴结阴性，超过 70% 的病人肿瘤小于或等于 2 厘米。5 年无复发生存在加入 PMRT 组明显改善。但研究未详细报告区域结果和放疗方法，该结果只能当作假说。
现在指南中 PMRT 并不推荐根据乳腺癌亚型决定取舍，如只根据 HER2 阳性或 TNBC 采用 PMRT 已不再应用。美国 ASCO 推荐 PMRT 用于具有 4 个及以上淋巴结阳性或 III 期病人，同时声明尚无充足证据对指南进行调整。尽管 PMRT 可能改善 TNBC 结果，但需要更多高水平研究结果支持。
WBRT 后加量放疗
加量放疗通常用于瘤床周边区域，以增加局部复发风险最高区域的剂量（图 1）。虽然认为加量放疗是早期侵袭性乳腺癌保乳治疗后的一种选择，但高水平证据显示能进一步减少局部复发风险，获益超过单纯 WBRT。这种获益在所有年龄组都存在，小于 50 岁和高级别肿瘤获益最大。 
图 1. 放疗实施技术。A. 右侧全乳 WBRT B. 皮肤 WBRT C.WBRT 容积 D. 加量放疗 E. 治疗计划扫描 F. 治疗计划扫描
TNBC 病人的特征是年轻、肿瘤级别高，增加肿块切除术后微病灶风险。所以特别是 TNBC，加量放疗很有可能增加获益减少局部复发风险，治疗中需重点考虑。
更快的放疗实施方法
虽然 APBI 和大分割 WBRT 已超过本文范畴，但这些方法的广泛使用使其在 TNBC 治疗中势必涉及。APBI 和大分割 WBRT 治疗时间短于标准的 5 周方案，既便利病人，也降低治疗费用。
APBI 典型用于肿块切除后周边 2–3cm 区域，治疗时间小于等于 5 天，采用各种高剂量近距照射治疗、外照射治疗或术中照射的治疗方法。而大分割 WBRT 则每日剂量较大，总剂量较低，照射全乳，缩短放疗时间至 3-4 周或更少。
APBI
数据显示 TNBC 较其它亚型肿块切除术后有高负荷肿瘤残留，增加采用 APBI 治疗的可能。保乳术后 TNBC 存在更多真正的复发（肿块切除术 3cm 内），而激素受体丰富的复发则更多的表现为新原发灶（远离原发肿瘤切除位置）。对再切除标本分析显示 TNBC 残存侵袭性疾病风险明显高于其它乳腺癌亚型。
回顾性研究显示 ER 阴性乳腺癌 APBI 治疗后同侧复发风险高于 ER 阳性者，ER 阴性者乳腺内复发明显高于 ER 阳性者；TNBC 乳腺内 5 年局部复发 33%，TNBC 是真正复发和其它位置复发的高危因素。但也有试验结果与此完全相反，可能与放疗实施技术、病人选择、实施 APBI 专家水平的不同有关。
各种指南中关于 APBI 推荐在选择标准上有细微的差别，但只在 ER 状态上有不同，在乳腺癌亚型选择上没有不同。虽然 TNBC 采用 APBI 治疗的有效性和安全性的结论仍不明确，但 TNBC 较差的结果，病人年龄较轻是明确的。在缺少高水平证据下，APBI 目前应当仅在临床试验中用于 TNBC。
大分割 WBRT
许多国家大分割 WBRT 是早期乳腺癌保乳治疗后的标准治疗，有大量数据支持其安全性和有效性。有数据表明大分割 WBRT 适用于 ER 阳性肿瘤，尚无充分证据表明大分割 WBRT 是否适用于 TNBC。
现在指南不推荐根据乳腺癌亚型进行大分割 WBRT，不同亚型可能会因放疗分割方案不同而影响敏感性，因此大分割 WBRT 常规用于 TNBC 前需进一步评估。目前大分割 WBRT 可谨慎用于 TNBC 治疗，TNBC 年龄较轻、需高频化疗和进展期与是否选择大分割 WBRT 治疗无关。
放疗敏感还是放疗拮抗？
影响 TNBC 区域治疗决定的一个因素是该亚型究竟放疗敏感还是放疗拮抗？该问题一直有争论。放疗拮抗说法源于 PMRT 试验，该试验中加入 PMRT 明显改善各亚型区域复发，但三阴亚型获益少于 luminal 型和激素受体阳性者。该结果解释为 TNBC（和 HER2 阳性）相对放疗拮抗。
在数据没有进一步证实前解释需小心。更重要的是 PMRT 试验中 TNBC 组加入放疗可明显获益，减少区域复发大于 50%，所以放疗在 TNBC 治疗中不应放弃，特别是另一种假说：TNBC 缺陷可能隶属于 BRCA1 途径（对放疗更敏感），结合临床数据显示 TNBC 受益于放疗。目前传统辅助性放疗原则适用于 TNBC。
TNBC 与 BRCA1 携带者临床病理相似，特征是 DNA 修复削弱，据此外推可得出 TNBC 对某些化疗药物如铂剂和放疗敏感性增加，因为 BRCA 携带者中包括散发 TNBC。但也有数据与此矛盾，原因可能将 TNBC 看成一大类有关，而事实上 TNBC 可能包含多种亚型，不同亚型具有不同的发病机制。
上述结论与新辅助化疗中的不同反应一致，通常认为 TNBC 化疗敏感，病理完全缓解率高于 luminal 亚型，如高比例 TNBC 获得 pCR，但 TNBC 更易出现远处转移，生存更差，这要归因于对化疗相对拮抗，新辅助化疗后留有残留病灶。
根据 2011 年乳腺癌基因表达结果分析， TNBC 至少有 7 种亚型（图 2）：2 个基底样（BL1/BL2），2 个间充质型，1 个免疫调节型，1 个 luminal 型，和 1 种不稳定变体。虽然 TNBC 的亚型与临床相关性并不清楚，但朝向临床应用的研究在不断进步。 
图 2. 三阴乳腺癌亚型预测新辅助化疗反应
例如 TNBC 亚型与新辅助化疗方案后获得 pCR 相关；辅助性蒽环类方案化疗下，TNBC 肿瘤浸润淋巴细胞数量与生存改善直接相关。TNBC 不同亚型可能对不同方案敏感，这与其潜在发病机制有关。因此新靶向治疗策略应针对 TNBC 亚型潜在缺陷治疗，可能使治疗结果更佳。
TNBC 放疗敏感性不同也可能与潜在生物学机制不同有关，加入放疗增敏药物可能会进一步减少区域复发。但目前临床实践，TNBC 的绝对局部复发风险是可接受的，只较其它亚型轻度增加，这支持 TNBC 和 BRCA1 相关乳腺癌对 DNA 损伤药物治疗有反应的观点。
总结
根据分子亚型对乳腺癌分类是有预后作用的，能对全身治疗进行精细调整，改善治疗结果。乳腺癌亚型和区域复发间的关系很复杂且缺少高水平证据支持，根据亚型指导局部治疗决定仍待建立。TNBC 虽是巨大挑战，但区域放射治疗的总原则不应当改变。
个体化治疗应依据个体肿瘤特征的表型标志决定，也许有一天由区域复发内源性风险因素决定辅助治疗策略。对于 TNBC，根据其潜在缺陷进一步分类可以提供更多靶向治疗方向，可能会直接增加局部控制率并可能增加放疗敏感性。
本文中讨论的数据仍需进一步研究支持，所以当区域治疗是全身治疗一部分时，TNBC 亚型本身不应当用于指导区域治疗决定。在数据仍不充足时，现有临床实践应避免临床试验外根据乳腺癌亚型对现代标准区域治疗原则作重大调整。
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