房颤：一种渐进式心肌病？

首都医科大学附属世纪坛医院 作者：杨水祥　 来源：365心血管网

     摘要：房颤是一种具有多种发生机制的复杂性心律失常。电重构，收缩重构，结构重构，钙转运异常，植物神经功能紊乱和遗传因素在房颤发生和维持方面扮演着重要角色。然而，房颤确切的病理生理机制仍未完全阐明。房颤是一种未分类的渐进式心肌病吗？本文主要综述了导致房颤发生的病理生理机制和房颤易感性背后的分子基础。
    关键词：心房颤动；心肌病；病理生理；分子机制
    1909年，英格兰的Lewis、维也纳的Rothberger和Winterberg，利用Einthoven最新发明的电流计第一次记录到房颤的心电图，认为房颤是持续不规则脉搏的主要原因。于是，Rothbeger、Engelmann和Winterberg等人提出了心动过速的观点，把房颤发生归因于异位病灶的快速放电。然而，Lewis则认为心律失常基本的发病机制是环状运动。近年来，Haissaguerre等人提供了确切的证据指出，肺静脉是引起阵发性房颤频繁发生的病灶部位，并且可以通过射频消融得到根治。过去几年人们对房颤的病理生理机制有了更深入的理解，但药物治疗房颤并未取得明显进步。为了找到新的治疗靶点，许多分子和离子通道水平的研究越来越受到关注。
1.房颤的基本机制
1.1异位放电
    静息电位是由高浓度的K+通过渗透作用产生内向整流钾电流IK1所产生。尽管正常心房细胞的起搏电流是If，但它被更大的IK1电流所淹没，不表现出自主性。如果IK1电流减小，If电流增强，那么心肌的自主性将得到提高。然而，异位放电最常见的原因是后除极。膜振荡所产生的早期后除极发生在动作电位的2或3期。引起早期后除极的主要原因是动作电位时程延长，导致失活的L型Ca++通道得以复活，使得Ca++内流增加。膜振荡所产生的延迟后除极发生在动作电位完全复极化之后肌浆网储存的Ca++在舒张期释放所引起，Ca++通过肌浆网的雷诺丁受体（RyRs）再次被转入肌浆网。正常情况下在舒张期雷诺丁受体处于关闭状态，如果其功能缺陷或肌浆网内Ca++超载，那么受体处于开放状态。由于RyR2受到磷酸化作用的调节，高度磷酸化有助于Ca++的释放和心律失常的发生。细胞内的Ca++增加导致钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）激活，该酶的激活有助于Ca++与钙调蛋白结合。CaMKII激活伴随心房纤颤蛋白激酶A（PKA）的激活及RyRs的磷酸化。研究表明，通过抑制CaMKII基因或RyR2磷酸化的特定靶点均可逆转RyR2突变所导致的快速房颤，表明CaMKII磷酸化在房颤发生中具有潜在重要性。
    在心房扩大的山羊模型实验中，CaMKII活性增加和RyR2在Ser2815位点高度磷酸化，显示细胞内Ca++信号改变时器质性心房疾病患者更易发展为房颤。Ca++的敏感性和RyR2关闭状态的稳定性同样受辅助结合蛋白的调节，例如FK506结合蛋白（FKBP12.6）。阻止CaMKII的磷酸化抑制了肌浆网Ca++的释放和延迟后除极，但FKBP12.6敲除小鼠易导致房颤发生。这表明CaMKII磷酸化是延迟后除极导致房颤发生的关键。
    RyR2磷酸化同样受到PP1蛋白去磷酸化和PP2蛋白磷酸化的调控。通过RyR2释放的 Ca++也源自肌浆网内Ca++超载。心力衰竭是引起房颤的常见原因，导致心房肌细胞肌浆网内Ca++超载和延迟后除极（DADs）。延迟后除极电位达到了异位病灶放电的阈值及持续的延迟后除极电位可以引起房颤的发生。
1.2 折返机制
    快速放电所产生的颤动样传导或大量不规则的折返环可以维持房颤。已提出的折返理论包括环形折返，主导折返，螺旋波折返和多子波折返。环形折返的特点是激动沿着预先成型的解剖结构传导再次兴奋已兴奋过的组织。环形折返的启动需单向传到阻滞，其发生的先决条件是在下一个冲动再次传到兴奋性组织之前，其兴奋性已经恢复。因此，一个短的有效不应期和慢的传导速率均有助于环形折返的形成。主导折返模型中，由于不存在阻滞的解剖学结构，折返路径可能采用最短的相等波长通路。波长是一个不应期内冲动传导的距离，公式如下：WL=RP×CV（其中RP是不应期，CV是传导速率）。螺旋波理论认为螺旋波围绕着一兴奋性中心在旋转，其活性的维持依赖于组织的兴奋性，传导速率和波阵面的传播角度。不应期的缩短通过加速和稳定螺旋波转子促进螺旋波折返。主导折返和螺旋波理论可以解释在动作电位时程缩短时房颤的发生。减弱快钠电流（INa）或改变联接蛋白，包括联接蛋白数目的减少，增加联接蛋白的异质性和偏侧性均有助于传导速率的减慢，因此，用主导折返的概念来解释房颤的易感性则更加容易。第一类抗心律失常药物，例如氟卡尼，不但可以通过阻断快钠通道来降低传导速率，同样可以通过阻断钾通道来延长有效不应期，因此有助于抑制主导折返环。多子波假说，由Moe等人提出，这些子波在空间上随意运行和分布。子波的数量依赖于不应期、组织结构和传导速率。只要波阵面不低于临界水平，多子波就有可能维持房颤的发生。
    异位放电通过提高触发因子有利于折返环的产生，但仍需要一个触发因子直接导致房颤发生，提示多发子波假说没有排除导致房颤的多源病灶。触发因子和基质之间的相互作用依靠于由多重调节因子所形成的房颤重构环境。
1.3调节因子
    许多调节因子可促进房颤的发生和维持。
    年龄是房颤发生的一个重要危险因素。动物实验已经表明随着年龄的增长，心肌间质纤维化越来越明显。Spach和Dolber主导的开创性研究描述了在老年人心房纤维化组伴随电连接脱偶联。这些结构改变伴随着传导异向性，为折返提供了必要的基质。之后，Spach等提出随着年龄的增长心房微观结构重构。心脏传导系统和钠电流对此非常敏感。Kistler等描述了整个和局部心房电压的减少。在老年人中增加电压的异质性可以明显损害右心房的传导系统。Stile等证明与对照组相比阵发性房颤和最近没有发生房颤的患者双房电压均降低。Teh等最近得出结论：年龄的增加伴随着肺静脉电解剖结构的重构，导致肺静脉电压降低，传导减慢。因此，这就为随着年龄增长房颤发生增加这一观点提供了基础。
    自主神经系统有助于房颤的发生、维持与终止。神经自主性的改变先于阵发性房颤的发生。迷走神经放电提高了乙酰胆碱依赖的钾离子流（IKACh）,从而减少了动作电位时程且稳定了折返转子。β肾上腺受体的激活增加舒张期Ca++释放并通过RyR2s的高度磷酸化促进与延迟后除极相关的异位病灶放电。除来自大脑和脊髓的自主神经分布于心脏之外，位于肺静脉与心房入口处的神经节，构成了心脏的自主神经系统。源自肺静脉和非肺静脉位点的神经节导致异位放电，对肺静脉和心房入口处的神经节进行消融可以消除或减少房颤的发生。一些实验研究表明，迷走神经的低度兴奋通过抑制心脏神经节或星状神经节而减少房颤的发生。因此，刺激迷走神经低度兴奋对阵发性房颤可能是一种安全的非药物治疗方法，因为抑制了心交感神经的活性。
    遗传学的进展促进了人们对房颤基因突变和常见多态性的识别。存在大量符合孟德尔遗传定律的房颤基因，但很少被人们识别。一级亲属中有房颤患者的人房颤发病危险是普通人的两倍，并且房颤发生的年龄可能提前。然而，不像肥厚性心肌病和长QT综合征等家族性单基因遗传病，房颤更具有基因异质性。全基因组关联研究（GWAS）丰富了人们在心律失常分子机制方面的知识。GWAS在易感人群和非易感人群之间使用单核苷酸多态性作为遗传标记物。目前为止，房颤的全基因组关联研究已经成功找到三个新的遗传位点。GWAS和候选基因研究已经确定了基因位点低到中度的影响。为了填补遗传变异和房颤研究发展之间的空白，在表观基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学等领域正在取得新的研究进展。越来越多的证据表明小RNA在房颤发生中的关键作用。小RNA与纤维化和凋亡机制有关，而这些机制通过电重构或结构重构导致房颤的发生。几个小RNA已经作为房颤的治疗靶点，其基础是它们调节或编码离子通道或Ca++转运蛋白。此外，生物传导系统各组分之间的相互作用，例如蛋白质，核酸和其他小分子等共同组成了一个复杂的分子网络。多重流行病学，基因组学等领域之间的复杂作用，使人们对房颤发病机制之间的相互作用有了深入理解。
    心房扩大似乎是房颤发生最突出的触发因素。心房扩大所导致的电重构有助于房颤的发生和维持。心房扩大导致通道活性增加可以解释实验中因心房扩大导致的去极化，不应期缩短，传导速度减慢和异质性增加。在一个急性心房扩大的模型中，心房扩大所激活的离子通道增加了有效不应期的离散性，传导速度减慢和传导阻滞，从而导致房颤的发生和维持。心房内压力和伸展性增加可以增加肺静脉的自主放电。心房扩大是导致心房结构重构的一个重要原因。一段时期内，在心衰患者中快速心室起搏可以引起心肌凋亡和胶原合成的增加。心房纤维化的发生是由于心房内压力和容量增加，其机制是通过依赖血管紧张素II(AngII)和不依赖血管紧张素II两种途径所调节。AngII 通过丝裂原活化蛋白激酶对组织结构产生影响。左心衰增加心房AngII的合成，因此通过丝裂原活化蛋白激酶可以导致心房纤维化。至于组织性AngII，在充血性心衰室性心动过速大心房患者中激活转化生长因子β1（TGF-β1）导致AngII的快速表达。TGF-β1通过SMAD信号转导通路来刺激胶原蛋白的合成。心房扩大同样伴随着基质金属蛋白酶（MMP）和基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)表达改变。心肌细胞肥大可以导致MMP-2蛋白和MMP-9蛋白活性增强和表达增加。
    支持炎症在房颤发生中的作用。主要依据是心肌炎，心包炎和心脏手术等疾病中往往伴随房颤的发生。在孤立性房颤患者中也找到了心肌炎的组织学证据。一些前瞻性流行病学研究认为炎症能够增加房颤的发病风险。在一个涉及中年妇女的队列研究中，炎症标记物如C反应蛋白（CRP），可溶性细胞间粘附分子1和纤维蛋白原与房颤发生率的增加均有联系。此外，刚被诊断为房颤的患者与那些已经转为窦性心律的患者相比，前者CRP的水平较高，这说明炎症对永久性房颤具有更为重要的影响。
    肥胖与房颤发生率的增加有明显关联。体质指数（BMI）每增加一个单位，房颤发生的风险增加3％—8％，其独立于其它心血管疾病的危险因素，例如高血脂，高血压和糖尿病。肥胖导致房颤的机制目前仍不清楚。左心房扩大与体质指数有关，这或许可解释肥胖易导致房颤的发生。心肌肥厚，血容量增加，神经激素活性增加等导致心肌舒张功能不全。
    睡眠呼吸暂停是导致房颤发生的另一个高危因素。阻塞性呼吸睡眠暂停导致间歇性血氧不足和高碳酸血症，交感神经激活和血压的改变。在吸气过程中阻塞的呼吸道导致胸内压增高，而胸内压增高引起跨壁压增高，跨壁压增高可以导致心房扩大。此外，睡眠呼吸暂停与心肌舒张功能障碍有关。这些病理生理机制可导致患者易患房颤。在成功的心脏电复律之后，阻塞性睡眠呼吸暂停患者房颤的复发率要高于呼吸道没有阻塞的患者，并且连续气道正压通气可以减少房颤的复发。
2.心房重构
    人们对于房颤的发生机制争论了很长时间，电重构，收缩重构和结构重构对于房颤的发生具有协同效应。
2.1 电重构
    快速性房颤缩短有效不应期。有效不应期的频率适应性不良以及增加不应性的离散度可改变心肌的电生理特性。快速性房颤主要缩短了心房的动作电位时程，导致心房有效不应期缩短有助于折返的产生。动作电位时程主要受ICaL，INa，IK1，IKach和Na+/K+泵的调节。在正常情况下，在每一次动作电位中Ca++转入细胞内而导致细胞复极化。房颤导致细胞内Ca++超载从而引起一系列分子学改变，这些改变包括减少Ca++的转运。Ca++结合到ICaL通道上可引起部分Ca++依赖的ICaL失活且在数分钟内减少动作电位的发生。Na+/K+泵电流的改变可以引起动作电位时程以及不应期的改变。INa通过改变传导速率，在某种程度上改变不应期来调节心房的收缩。在永久性房颤患者心肌复极化过程中，钾电流和Ito明显减少，而内向整流钾电流（IK1）明显增加。增加的IK1有助于动作电位时程的缩短。这些电生理学改变导致了房颤的恶性循环且有助于房颤的维持，同样也易于复发。
    最初，电重构被认为是导致永久性房颤的重要因素（房颤导致房颤），在大多数阵发性房颤患者中，两次房颤发作之间的窦性时间足可完全逆转电重构。完全逆转电重构通常需要花费数天时间。然而，研究显示在完全逆转电重构之后的2—4周仍然存在房颤复发的可能，这提示与电重构相比另有其它更为缓慢的过程促进房颤的发生。
2.2. 收缩重构
    心房收缩功能不全与心律失常的持续时间有关，并且一次发作需要数月时间心房的收缩功能才能完全恢复。心房收缩功能不全促进血栓的形成且促进房颤的发生，导致持续性的心房扩张，最终导致永久性心律失常。相反，窦性心律恢复可以减小心房尺寸。ICaL下调，INCX上调和肌浆网Ca++释放缺陷均是心房收缩功能不良的主要机制，而肌浆网Ca++运转或肌丝功能的改变对此似乎没有太大影响。在房颤患者中心肌细胞的氧化损伤或减少肌丝蛋白的磷酸化作用，均可减弱心脏的收缩功能。心房没有扩大的房颤患者同样可以引起心房的收缩功能不良。在心衰的动物模型中，心房的排空功能降低，在那些失去房室同步收缩功能安装VV1起搏器的患者中，左房直径增大且收缩性减低。
2.3.结构重构
    房颤中心肌纤维化是导致心肌结构重构的标志性特征。心房纤维化似乎是多种心脏疾病的共同结局，例如衰老，心衰和二尖瓣疾病。心房纤维化的原因是纤维胶原蛋白的沉积，修复退化的心肌组织从而引起心肌间质的扩张。.血管紧张素II（AngII），转化生长因子β1（TGF—β1），结缔组织生长因子（CTGF）和血小板源性生长因子（PDGF）在心房结构重构中扮演重要的角色。心衰促进心房合成AngII，导致心房纤维化。在抑制血管紧张素转换酶表达的转基因小鼠中增加AngII的表达可以引起心房扩大伴心房纤维化和房颤。另外，在房颤患者中发现AngII 1型受体（AT-1）表达增加，这暗示AT-1的上调与房颤的发生有着密切的关系。TGF-β1同样刺激胶原蛋白合成增加。TGF-β1的持续过度表达引起选择性的心房纤维化，传导异质性和房颤的发生。CTGF同样引起成纤维细胞增殖，细胞粘附，血管生成和细胞外基质合成。在房颤动物实验模型中CTGF表达增加，灌注AngII可以导致心房中CTGF表达增加而非心室。在房颤患者右心房和心衰患者中同样发现CTGF表达增加。PDGF可以促进间叶细胞增殖、迁移、分化等，动物实验模型中压力负荷增加通过PDGF-A导致心房纤维化和肥大细胞侵润。
    成纤维细胞可以结合心肌细胞并且影响心肌细胞的电学特性，包括传导性，静息电位，去极化和兴奋性。心肌细胞—成纤维细胞耦合使心肌细胞静息膜电位去极化，通过阻断0期兴奋性电流而降低传导性，并且依赖成纤维细胞静息电位和心肌细胞-成纤维细胞的耦合特性减少或增加动作电位时程。共同培养的心肌细胞和成纤维细胞发生了异常的自主性和形成折返。成纤维细胞通过产生大量的细胞外基质，例如胶原蛋白，促进心律失常的发生。产生的细胞外基质改变了心肌细胞的结构而且破坏了电连接。在纤维化组织中细胞外基质的改变可以经过多种方式导致心肌传导异常和房颤的发生。绝缘的胶原蛋白破坏了心肌细胞之间的连接，导致传导束支以“Z”字形传导有利于房颤小折返的发生。另外，纤维组织把心肌细胞从纵向上相互分离而且影响其在纵向的传导性。心肌的纵向传导异常为传导阻滞和大折返的产生奠定了基础。
    心房纤维化的作用已经在实验模型和人类中得到证明。在犬的动物模型中，诱导犬心衰导致心房间质纤维化最终导致房颤的发生，但并没有改变心房的不应性，异质性及传导速率。与窦性节律患者相比孤立性房颤患者和二尖瓣疾病导致的房颤患者的胶原蛋白沉积增加。通过选择性的下调TIMP—2和上调MMP—2及心房中胶原蛋白1表明细胞外基质重构与心肌病和心衰患者房颤的发生和维持有关。类似的结果在另一项研究中也得到证实，提高心房基质MMP的活性，减少纤溶酶原激活物抑制剂和TIMP的表达，增加胶原蛋白的沉积等房颤持续的时间就越长。此外，房颤与心肌胶原蛋白特定成分的改变及MMP和TIMP水平，及特异性重构和胶原代谢的改变有关。与单纯心衰患者相比心衰伴房颤患者的胶原蛋白沉积增加，MMPs和TIMPs的活性增加。在已经转复为窦性心律的房颤患者中MMP—9的活性增加。
    另一方面，房颤本身可以促进结构重构，最终导致永久性房颤的发生。在实验模型中，孤立性房颤可以导致细胞结构的改变，这些改变与慢性冬眠心肌的细胞结构改变很相似，包括细胞体积变大，细胞溶解，糖原沉积，线粒体的改变和染色体的重新分布。除了超微结构的改变，实验中孤立性房颤导致细胞外基质增加。快反应心肌细胞释放改变心肌成纤维细胞的物质，通过增加细胞外基质基因活性的表达，活化肌成纤维细胞的表型。
    心房纤维化与房颤之间的相关性需要评估，心房纤维化导致房颤发生的阈值问题以及心房纤维化和房颤之间的非线性关系仍然等待回答。纤维化和其它机械决定因素之间的相互作用，例如电生理特性和心房异位放电需要去研究。最需要解决的问题是纤维化在房颤中的具体致病机制。
    有关房颤病理生理机制的另一方面是缝隙连接或联接蛋白的问题。相邻心肌细胞通过联接子相互联接，缝隙连接在细胞之间可以转运离子或自由转运质量<1kDa的分子。工作的心肌细胞，心肌的纵向传导速率要快于横向传导速率。在确定的距离，横向传导不得不越过更多的细胞间界限。较为稠密的缝隙连接与润盘联接相比前者阻力更大。心房组织中最为重要的联接蛋白是Cx40和Cx43。很多研究表明，临床患者和房颤的实验模型中联接蛋白的表达和分布不同，慢性房颤患者中，高表达和低表达的Cx40均有报道。Takeuchi等认为，房颤和心房扩大病人的Cx43表达不发生改变。另一研究则认为，联接蛋白具有偏侧性即Cx40分布异质性增加而Cx43的异质性降低。最近的两个实验研究表明缝隙连接蛋白基因治疗可以保护心房传导系统和防止房颤的发生，这为心律失常的治疗和病理生理机制的研究提供了重要线索。然而，仍需要去确定这些证据与房颤众多临床表现的相关性。
3.结论
    心肌病的主要定义是由于心肌细胞表型的改变导致心功能不同程度的损害。美国心脏病协会（AHA）专家组提出了如下定义“心肌病是由多种心肌疾病组成的一种病，这些疾病具有机械功能和电功能障碍，表现为由多种原因引起的心室肥厚或扩张。心肌病的病变可以局限于心脏或是全身系统性疾病的一部分，这通常导致心源性死亡或进展性心力衰竭相关的体力受限”。在这个广泛定义里，心肌病通常与心功能障碍相关，或者与机械性或电异常相关。
    房颤可能是心肌病的一种临床表现。Dong等人提出一种新的心肌病分类，心肌病与心肌病的病因无关，但与心肌病的发生部位有关。他们进一步把房颤分为没有临床原因的孤立性房颤和继发于器质性心脏病性房颤，进一步再分为遗传性，混合型和获得性房颤。
    总之，在把房颤作为一种心肌病之前，仍有很多问题需要阐明。目前，在心肌病领域没有分类的房颤仍然存在。不同亚群之间的房颤是一种复杂的多因素渐进性疾病。考虑到很多因素影响着心房的电学特性，收缩特性和结构性，而这些对于房颤的发生和维持所必须。另一方面，房颤本身促进结构重构和电重构的发生发展，这促进了房颤本质的揭示。房颤是一种心肌病的假说，将不断吸引人们去研究去探索去发现。