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非妊娠特期有肝病的诊治
第二军医大学长征医院、上海国际医学中心 缪晓辉
妊娠妇女的肝脏代谢不同于其他人群，血液动力学也有一定改变，但总体上差别不大。某些肝脏生化学指标明显地有别于普通人群，比如血清白蛋白低下、碱性磷酸酶增高、总胆汁酸增加等。 肝损害在孕妇中较为常见，病情轻重不等。妊娠相关死亡的前五位疾病分别排序为：产科出血、妊娠高血压综合征、妊娠期心脏病、羊水栓塞和产褥感染，并不包括妊娠期肝病。然而，某些妊娠期肝病属于急重症，比如急性妊娠脂肪肝和妊娠期发生的重症肝炎。所幸此类重症肝病的发病率不高，抢救成功率也相对较高。 妊娠期肝病分为两大类，即妊娠特有肝病和非妊娠特有肝病。所谓妊娠期特有肝病是指只仅发生在妊娠期的肝脏损害；而非妊娠特有肝病则是指与妊娠本身无关一类肝脏疾病，包括怀孕前业已存在的急慢性肝病和怀孕后发生的急性肝病，后者以急性病毒性肝炎和药物性肝损伤较多见。 妊娠特有肝病可能表现为肝脏单一器官损害，也可能合并其他脏器的严重损害。主要包括以下几种：妊娠剧吐、妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP ）、先兆子痫、溶血-肝酶升高-血小板减少综合征（hemolysis，elevated liver enzyme，low platelets， HELLP）、急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）以及原发性肝脏妊娠。本组肝病的发病机制比较复杂，但多有一些规律可循，如不同肝病可能与妊娠期、怀孕的胎次、单胎或双胎、终止妊娠后肝病消失等。但是，某些肝病需要与非妊娠期特有肝病相鉴别，如急性妊娠脂肪肝的发病过程和临床表现，与各种肝病所致的肝衰竭（爆发性肝炎，重型肝炎）极为相似，其鉴别诊断有赖于怀孕前充分掌握肝炎病史和辅助检查。可提示的一点是：急性妊娠脂肪肝在终止妊娠后，肝病恢复较快，而其他肝病所致的肝衰竭则恢复较慢。 非妊娠特期有肝病的病种繁多。广义地，各种肝病都可以出现在孕妇，然而，出于对年龄因素和优生优育的考虑，此类肝病的“肝病谱”与非孕妇有一定区别，比如急性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化（包括代偿期和失代偿肝硬化）等则相对少见，但慢性肝炎，尤其是慢性病毒性肝炎则较为常见，是非妊娠期特有肝病的最常见病种。 在我国，慢性乙型肝炎有很高的流行率，所以慢性乙型肝炎女性患者在妊娠中的临床问题就显得尤为突出。慢性丙型肝炎也是一类较为常见的病毒性肝炎，对妊娠的负面影响也是显而易见的。这两类病毒性肝炎的病原学诊断并不复杂和困难，无论是基于免疫学原理的抗原抗体诊断，还是病毒特异性核酸的基因诊断，都能快速获得相关病毒感染的证据，而且病毒基因（乙型肝炎病毒DNA和丙型肝炎病毒RNA）的定量诊断技术已经非常成熟，不仅成为定性诊断的常规手段，还是观察抗病毒疗效、预测疾病预后的重要手段。对于育龄女性，必须在怀孕之前行常规的乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒标志物的筛查。病毒性肝炎的诊断概念，还应延展至病情和病期的评估，如肝脏生化指标，肝脏影像学检查等，都应该在孕前获取和孕期监测。 在育龄妇女，慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的问题一直有争议，目前的观点逐渐趋于一致，即主张在孕前或孕后实施阻断。需要指出的是，患有慢性乙型肝炎的女性，如果在怀孕前或怀孕中，未经过有效的抗病毒治疗，即使在新生儿出生时注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，仍有5%左右的胎儿发生宫内乙肝病毒感染；而患慢性丙型肝炎的女性，如果未能在孕前给予有效的抗病毒治疗，母婴垂直传播丙型肝炎的可能性在6%～30%之间。另外，对于病情处于活动期的慢性病毒性肝炎，在怀孕期间，因孕妇的肝脏负担加重，可能会诱导肝病加重，甚至发生肝衰竭。因此，对于患有慢性病毒性肝炎的女性，医生必须在患者怀孕前，充分地与备孕患者进行交流沟通，告知肝脏损害、病毒的母婴垂直传播，以及抗病毒药物对胎儿可能造成的不良影响三者之间的关系。 欧洲肝病协会（EASL）2012年制订的《慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南》，针对慢乙肝育龄女性的抗病毒治疗问题，特别提出了以下处理原则：（1）对于育龄妇女应在抗病毒治疗前沟通家庭计划问题；（2）怀孕过程中，干扰素为使用禁忌症；（3）美国食品药品管理局（FDA）将恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯列为妊娠C级药物，而替比夫定和替诺福韦为B级妊娠药物，可以用于孕妇，但在使用前应告知风险；（4）有进展性肝纤维化和肝硬化者，应在孕前实施有限抗病毒治疗；（5）病毒载量大于106-7IU/mL者，即使给新生儿注射乙肝疫苗和乙肝特异性免疫球蛋白，垂直传播的风险大于10%，应告知使用核苷类药物可提高疫苗阻断效果。中国研究者（徐伟民等和韩国荣等）的研究结果表明，在孕后期使用拉米夫定和替比夫定可增加阻断效果，因此建议使用妊娠B级药物。 丙型肝炎大多为慢性，主要经血液途径传播。如前所述，丙型肝炎有较高的母婴传播风险，因此，育龄妇女应在怀孕前实施抗病毒治疗。与慢性乙型肝炎不同，丙型肝炎是一类“可治愈”的病毒性肝炎，采用干扰素联合利巴韦林的所谓“标准疗法”，可以使得80%左右的丙型肝炎患者获得痊愈。尽管没有足够的循证医学证据，但是可以推测的是，由于孕妇的年龄相对较轻，感染丙型肝炎病毒的时间相对较短，因此，抗病毒治疗的效果可能更好，在怀孕前积极采取以干扰素为基础的标准疗法值得推荐。 肝硬化并非怀孕的绝对禁忌症，但是怀孕风险是显而易见的，其中，由于怀孕后门脉压力增加，对于合并严重食管胃底静脉曲张的患者，诱导曲张静脉破裂出血的可能性大大增加。因此，对于那些无法去除病因，而且肝硬化仍然处于进展阶段的女性患者，应避免受孕。有报道，此类患者经过分流或血管套扎术后再受孕，可降低怀孕后出血的发生率。慢性乙型肝炎肝硬化或慢性丙型肝炎肝硬化患者，当疾病处于代偿期时，均可以采用抗病毒药物治疗，长期治疗后甚至有可能逆转肝硬化，但是有关肝硬化女性受孕的研究报告不多，有待积累资料。失代偿期肝硬化患者，虽然有少数成功怀孕和生产的报道，但是该类患者受孕后承担的风险极大，应积极劝阻其受孕。 自身免疫性肝炎，是一类独特的免疫损害性疾病，较多见于育龄（年轻）女性，并非受孕的禁忌症，但可能会由于肝炎的活动、肝病严重而不排卵，从而导致受孕困难，经过肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂治疗后可获得生殖能力。据报道，少数患者在怀孕后疾病可获得缓解，但分娩后疾病又可复燃。又据报道，接受小剂量免疫抑制剂如硫唑嘌呤治疗的孕妇，其胎儿的畸形发生率不高于正常孕妇，但这类患者的产科并发症有可能增加。因此，对患有自身免疫性肝炎的孕妇，应更加重视或有的放矢地进行产前检查或监测，并给予适当的保肝治疗。 原发性胆汁性肝硬化（PBC）亦属于自身免疫性肝病。然而，长期以来，“肝硬化”一词不仅误导了患者，也误导了医务人员，尤其是给患者带来了巨大的精神负担，显然也给育龄妇女或孕妇带来更大的心理压力。实际上，早期PBC在病理上完全没有肝硬化的组织学改变。早年命名为“肝硬化”，是因为对该病的认识不足，直到发展为肝硬化的阶段，才获得确诊。目前认为PBC在病理上可分为四期，仅有病理Ⅳ期的患者存在肝硬化，Ⅰ～Ⅲ期患者的则主要表现为中小胆管的慢性非化脓性炎症和损伤。随着临床医师对该疾病认识的加深及诊断水平的提高，临床工作中确诊的Ⅰ～Ⅲ期的患者日益增多。2014年4月，上海交通大学医学院仁济医院消化病研究所马雄教授，在欧洲肝病年会上首次倡议废除“原发性胆汁性肝硬化”，建议更名为“原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis）或原发性胆汁性胆汁淤积（Primary Biliary Cholestasis）”。熊去氧胆酸可以有效的控制PBC的病情发展，是目前治疗PBC的首选药物，在非孕妇中使用未见明显不良反应，有报道认为其对胎儿是安全的，但目前的证据尚不充分，需要进一步研究来证实。 孕妇患甲型病毒性肝炎后并不增加严重肝病的发生率，但在妊娠晚期患甲型病毒性肝炎，婴儿早产的风险增加。该病多发于年轻人，育龄女性是易感人群。已有甲肝疫苗可助预防，对于甲肝病毒抗体阴性的育龄女性，在怀孕前应注射甲肝疫苗。 戊型病毒性肝炎是一类急性病毒性肝炎，在我国有较高的流行率，主要通过水源和食物传播，但在孕妇可以通过胎盘传播给宫内胎儿。该病虽同样为急性肝炎，但比甲型肝炎严重，预后比甲型肝炎差，患病后病死率在0.5%～4%之间。而孕妇感染戊型肝炎病毒后，其死亡率高达20%！妊娠晚期感染戊型肝炎病毒的风险高于普通人群。戊型肝炎所致的爆发性肝炎，临床表现和过程与AFLP十分相似，鉴别有赖于病原学诊断。产科医生在临床实践中，需要对孕妇合并戊型肝炎有足够的认识。目前已经成功开发了戊肝病毒疫苗，但尚未广泛开展接种。育龄女性可考虑接种戊肝疫苗。 孕妇患药物性肝炎的概率较低，其原因是怀孕女性由于担忧药物对胚胎和胎儿的影响而较少用药。然而，只要服药，就会有罹患药物性肝损伤的风险。有报道HIV感染者怀孕后接受抗反转录病毒治疗而出现严重致死性药物性肝病。另外，有资料显示，妊娠妇女对药物的不良反应发生率并不增加。早年有人报告了1300名孕妇服用抗结核药物异烟肼后并未出现药物性肝损伤。 遗传性和代谢性肝病妇女怀孕后胎儿发育迟缓和先兆性子痫的风险增加。 妊娠肝病是孕妇的常见病，轻者可表现为一过性转氨酶升高，重者可致死。临床上，妊娠期特有的肝病和非妊娠期特有肝病，在发病机制、临床表现、处理方法和预后方面，均有较大差别。诊治此类肝病，涉及妇产科、感染科和肝病科等多学科领域，加强多学科间的合作，有助于提高临床诊治水平，减少孕妇严重肝病的发生，降低严重肝病患者的死亡率。 来源：缪晓辉的个人网站 |
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