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药物性肝损伤需要给予关注的两个问题（发表在《中国医学论坛报》） 第二军医大学长征医院 缪晓辉 药物品种不断增加，人们对药物的需求也在不断增加，药物性肝损伤（DILI）的发生率呈增多趋势，亟待加强对DILI的机制、预测、预防和诊断方面的研究。与“需求”相比，我国学者在DILI方面的研究还比较粗浅，需要加强，尤其需要给予更多学术关注。 一、需要重视“基础”疾病与DILI发生和发展的关系 由于药物代谢酶活性的遗传多态性以及其他方面的个体差异，在正常人，同一药物应用于不同个体，或同一个体使用不同药物，药物代谢和不良反应发生率的差异甚大。对某一个新药而言，1期药物临床试验常常会告诉我们这些差异，然而在患者体内的情况要复杂得多，即使是2、3期临床甚至是上市后临床扩大观察，也无法发现某个新药的全部不良反应。 同患两种或以上的疾病可能要联合使用两种或以上的药物，增加了预测药物损害的“易感性”和损害程度的难度。遗憾的是，过去和当前的很多涉及药源性肝病的学术研讨中，把更多的关注点放在药物本身的特性上，对于接受药物治疗的“基础”疾病的复杂背景多有忽视。事实上，不同的基础疾病在用药后导致的DILI，其严重程度和处理的难度是有很大区别的。即使是强调或讨论药物损害的特异体质或个体差异，也一定要首先考虑到不同疾病使用同一种药物的“特殊背景”。比如减肥药，使用对象是以超重和肥胖为基础疾病的群体。体重超标者，体表面积增加、肝脏可能合并轻重不等的脂肪肝，甚至合并其他器官损害，这些就决定了肥胖者用药后的PK/PD有别于标准体重者，这种“体质”因素也会影响DILI的发生率和处理难度。总而言之，DILI一定不是单纯性的药源性肝脏疾病，要把药物、遗传背景和基础疾病三者结合起来分析和处理。 基础疾病中的肝脏病，在DILI的发生发展中有特殊性。由于大多数药物在肝脏代谢，而任何肝脏疾病都可能削弱肝脏药物代谢过程，尤其是降低药物代谢酶的活性，因此，肝病（尤其是我国多发的病毒性肝炎）患者用药后的预测和监测尤为重要。在肝病基础上发生的DILI，不仅发生率高、“潜伏期”短，而且病情重、处理困难、预后更差。笔者曾就CYP450表达与肝病的关系开展过研究，对1相药物代谢酶的某些亚型在基础肝脏疾病中的变化加深了认识。我们发现，在HBV感染者，CYP450 3A4在mRNA表达水平和酶活性上均有降低，推测HBV感染者因其他疾病用药时可能会有更高的DILI发生率。 有一个令人费解的问题提请大家考虑。众多涉及DILI的论文，甚至国际上的DILI诊断标准，均把肝脏基础疾病作为剔除对象。这可能是为了确定某个特定药物与DILI发生的因果关系，但不能藉此作为诊断DILI的排除标准，否则就本末倒置了。 二、有必要区别对待DILI评分标准和临床诊断程序 之所以提出这个问题，是因为近年来我国多个学者在撰写DILI回顾性研究论文时很可能陷入了一个误区，即把国际上的多个DILI评分系统视为临床诊断“标准”。在我国某核心期刊上发表的一篇论文显示，国内某知名三级甲等医院报告经临床确诊的230例DILI，分别采用Danan和Maria评分系统再评价之后有趣地发现，在这230名患者中，符合Danan“诊断标准”者仅64.8%，不能确定的为30.9%，非DILI者为4.3%；而用Maria标准衡量，竟然没有一例完全符合该评分标准！类似论文不胜枚举，由此产生的两个疑问是：第一，国际上的不同评分标准差异何以如此之大？能否推论这类标准是有严重缺陷的？第二，该医院5年间经临床诊治的230例DILI，都可以被Maria评分标准否定吗？ 关于DILI“诊断标准”，目前认可度比较高的是由国际医学科学组织委员会(CIOMS)制定的RUCAM评分量表。我国中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组早在2007年也达成了关于“急性药物性肝损伤诊治建议（草案）”的专家共识，该共识对RUCAM量表进行了简化。但是，任何量表都不可避免地存在缺陷。仔细研读RUCAM加分和减分的项目后不难发现，这些加减分的表述多有与临床实际脱节之处。比如在“伴随用药项”，“有伴随用药导致肝损伤的证据”者竟然为“-3分”！临床诊断DILI，可能与单药也可能与多药有关，多药联合治疗后出现DILI而“减分”是不合适的。确定或排除联合用药中的某个或某几个药物引起的DILI，这是新药上市后的再评价过程，不是临床诊断的主要任务。 需要特别指出与我国国情相关的一个特殊临床现象：在回顾性研究资料中，研究者常常忽视保肝和降酶药物的广泛甚至滥用的问题。如果没有考虑患者预防性或治疗性使用保肝和降酶药物，那么根据ALT水平所作出的DILI分型的可信度有限。阅读DILI相关研究的中文期刊，发现鲜有作者把发生DILI前后使用保肝和降酶药物的情况作为排除标准加以分析和阐述。还有一个看似细小的问题，即如何把ALP水平应用于儿童DILI分型，因为发育期儿童ALP普遍高于正常人，是正常的生理现象。 临床诊断DILI的主要依据，一是药物与DILI的因果关系，二是排除综合考虑其他可能导致肝损害的因素，这种判断法与药物临床试验中药物不良反应的判定程序类似。DILI本来就是药物不良反应。 DILI不仅是常见药物不良反应，也是“常见病”和“多发病”，涉及所有临床科室里的所有临床医生，需要共同关注和共同研究，以提高认识水平；相关医学会分会还需要加快制订相关专家共识或指南，促进认识水平的提高和推动学术研究。 |
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