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亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是人体内叶酸和甲硫氨酸代谢终的一个关键酶，催化5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是体内叶酸生物活性的主要形式，有两方面的生物学功能：1、作为细胞内一碳单位的载体参与嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基，影响正常DNA代谢；2、作为甲基供体，在甲硫氨酸合酶的催化下，以维生素B12为辅酶，使血液中同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸，从而维持血浆同型半胱氨酸的正常水平，避免出现高同型半胱氨酸血症。 一、MTHFR基因多态性与男性不育 印度人群的研究发现，MTHFR-C667T位点的突变是男性不育的一个危险因素。韩国人群也发现MTHFR-C667T多态性与男性不育相关。中国人群中的数据显示：不育患者与正常男性MTHFR-C667T基因型频率分别是：CC 27.7％：35.0％；CT41.3％：47.2%;TT 31.0%:17.8%。TT基因型携带者不育的风险明显升高。 二、 MTHFR基因多态性导致男性不育的可能机制 MTHFR可能是通过高同型半胱氨酸血症引起的男性不育。TT突变型使得MTHFR活性降低，导致血浆同型半胱氨酸水平增高。同型半胱氨酸具有细胞毒性，可以使巯基氧化，细胞内产生大量的氧自由基，导致精子线粒体和核DNA损伤，最终引起精子功能受损，同时损伤睾丸中的血管，导致早发性动脉硬化，影响睾丸的血液供应。叶酸是一种抗氧化剂，当体内呈高同型半胱氨酸水平时，如果叶酸摄入减少，无法抵制同型半胱氨酸产生的氧化应激，可致精子DNA受损，影响生育。同时，MTHFR可以通过影响DNA甲基化影响精子的发生。 三、MTHFR基因多态性与复发性自然流产 MTHFR基因多态性与复发性自然流产的相关性早已受关注。研究表明：MTHFR-C667T，CT型和TT型孕妇发生复发性自然流产的危险性为CC型孕妇的8.75倍和9.33倍。MTHFR基因多态性在夫妻双方不同存在形式与复发性自然流产相关。有结果显示：夫妻双方都是CT型或者TT基因型时，其基因型分布与流产发生的危险性增高相关（OR=2.941,95%CI 1.062~8.133）;夫妻双方一方是677CT或者TT，另外一方是CC，其与流产发生的危险性无关联；夫妻双方都是677CC型，则与流产的危险性降低高度相关，提示子代携带MTHFR-677CT或TT可能是胚胎早期发育异常的原因之一，导致流产的发生。 四、MTHFR基因多态性参与复发性自然流产的发生机制 可能存在以下两个方面：1、妊娠期孕妇血液处于高凝状态，胎盘部位血管网络内血栓形成可导致流产、妊娠期高血压等。MTHFR是常见的凝血相关基因，677位点的突变使得酶活性降低，体内同型半胱氨酸水平升高，从而引发高同型半胱氨酸血症，引起胎盘栓塞，导致复发性自然流产。2、MTHFR在叶酸代谢、甲基供体生产和核苷酸重新合成过程中起重要作用。叶酸代谢异常可诱导DNA甲基化的正常模式发生畸变，进而将可能导致低效的DNA复制和修复。由于突变导致体内叶酸缺乏，胎盘阻止中的MTHFR活性下降，引起胎儿生长发育必需的生物成分DNA出现甲基化不足，并且DNA合成和修复过程障碍，导致复发性自然流产。 总之：叶酸代谢障碍遗传检验通过检测MTHFR-C667T 基因多态性，为开展不孕不育的遗传学病因研究提供了辅助诊断手段。能够为临床不孕不育干预和治疗提供指导。 摘自：鲁衍强等.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与不孕不育症的研究进展.新医学。2012 |
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