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彭亮 高志良 中山大学附属第三医院
HBV DNA骤增启动肝细胞坏死 引起肝细胞炎症坏死的原因很多，如肝炎病毒感染、酒精性损伤、中毒、药物性损伤、金属蓄积等。肝细胞坏死在形态学上以细胞内细胞器肿胀、胞核固缩、浆膜小泡形成、DNA发生非特异性水解为特征。然后，浆膜小泡破裂，浆膜失去完整性，细胞内成分释放至细胞外，诱发炎症反应，通过炎细胞、细胞因子、细胞毒颗粒及毒性氧，进一步造成肝损伤，最终导致细胞溶解、死亡。病毒性肝炎多见为炎症-免疫介导的肝细胞损伤，炎细胞浸润见于病毒性肝炎过程。其中，中性粒细胞在缺氧-再充氧性肝损伤中起关键作用。 人体对HBV感染的免疫很复杂，最主要包括初始免疫、树突状细胞和T淋巴细胞，见图1。树突状细胞是一群特殊的抗原提呈细胞，将HBV抗原提呈给T淋巴细胞群。T淋巴细胞可分为CD8+的细胞毒性T淋巴细胞和CD4+的辅助性T淋巴细胞。细胞毒性T淋巴细胞杀死感染HBV的细胞，并分泌细胞因子如TNF-α、淋巴毒素、IFN-γ等。辅助性T淋巴细胞分为Th1和Th2细胞。Th1细胞分泌IFN-γ和IL-2，激活巨噬细胞和T细胞介导的细胞毒性作用；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6，帮助B细胞产生抗体。上述免疫功能在急性自限性的乙型肝炎患者中是正常的，但在慢性病毒携带者身上是微弱甚至是缺如的。这可能与其他一些负性调节的细胞因子有关，如TNF-β、IL-10等，可以抑制T淋巴细胞的功能。Poovorawan等认为在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎中，IL-10和IFN-γ与炎症坏死密切相关。 图1. 人体感染HBV后的一系列免疫反应 慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA的含量与肝细胞的炎症甚至是坏死有密切关系。在慢性感染中，HBV DNA与ALT的变化在免疫应答后几乎是一致的，见图2。张永东等通过28例乙型肝炎患者肝穿刺组织学检查发现，肝内HBV DNA分布与肝细胞坏死灶一致，多位于肝细胞坏死灶中间或毗邻，提示HBV活动性复制是肝细胞持续破坏的重要原因。周小辉等通过观察11例自发性反复发作的慢性乙型肝炎患者发作前、中和后的血清HBV DNA含量的变化，发现血清HBV DNA含量的变化与大部分慢性乙型肝炎的急性发作有着密切的关系，认为HBV的复制启动和激发了机体的免疫反应，导致了肝细胞的损伤。 图2. 慢性HBV感染过程中，HBV DNA与ALT的变化 抗HBV治疗到底有多大作用？ 抗HBV治疗可以显著提高乙型肝炎肝衰竭患者的临床疗效，抑制HBV DNA至检测不到的水平，改善疾病的严重程度，显著降低病死率，改善肝衰竭患者的预后。Lin通过一项针对110例肝衰竭患者的开放性、前瞻性48周研究发现，第3周起恩替卡韦治疗组存活率比未治疗组升高（88.7% vs. 70.9%，P＜0.001），到48周时恩替卡韦治疗组存活率显著高于未治疗组（47.2% vs. 23.6%，P＜0.001），使用多因素分析证实，恩替卡韦治疗是影响慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者存活率的独立因素。 乙型肝炎肝衰竭患者肝细胞损伤主要致病原因为HBV持续复制引起免疫应答亢进，一方面HBV可以直接引起肝细胞的损伤，抗病毒药物能迅速抑制病毒复制，减少其在肝细胞间的传播，保护新生的肝细胞免受病毒感染；另一方面，抗病毒药物能减少肝细胞膜上靶抗原的表达，减少感染肝细胞受到细胞毒性T细胞的攻击，避免反复多次免疫损伤，因此HBV DNA尽快降至正常对未坏死的肝细胞十分重要。对肝衰竭时使用抗病毒的时机，不少学者进行了探索。目前，普遍认为乙型肝炎肝衰竭患者应尽早接受抗病毒治疗以实现病毒学转阴。HBeAg血清学转换或HBsAg转阴可促进肝功能的恢复，减少并发症的产生，缓解临床症状，缩短住院时间，降低病死率。 抗病毒治疗可以显著降低慢性乙型肝炎患者原发性肝癌的累积发病率，2013年的一篇荟萃分析证明，拉米夫定可以显著降低肝癌发生的风险。Chan研究表明，肝癌发生的危险因素包括：高龄、男性、HBV DNA水平高、ALT和AST升高、HBsAg与HBeAg的滴度高、基因C型HBV、肝硬化。抗病毒治疗降低HBV DNA水平和 HBsAg、HBeAg滴度，促进HBeAg血清学转换，改善肝脏炎症，逆转肝脏纤维化，通过这些作用间接降低肝癌发生的风险。对于已经进展为原发性肝癌的患者，HBV DNA高低仍然与其预后密切相关，抗病毒治疗仍然可以延缓疾病进展、改善患者的预后。然而，慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗后，或者是HBV DNA处于低水平，且无肝硬化基础，其肝癌的发生率仍然高于普通人群，甚至有逐年上升的趋势。这可能与抗病毒治疗不能彻底清除肝细胞内的HBV和阻止HBV整合入宿主DNA，HBsAg参与激活体内有关癌变的基因或旁路，抗病毒前HBV DNA水平高和肝病基础较差，以及抗病毒药物产生的耐药问题有关。 乙型肝炎肝硬化的发生率与持续HBV DNA水平高呈正相关，一项韩国的大规模研究发现，与未抗病毒组比较，接受长期抗病毒治疗的患者肝硬化的发生率明显降低。无论代偿期还是失代偿期肝硬化患者，抗病毒治疗均可从组织学上逆转肝硬化进程，改善各项肝功能指标及Child-Pugh评分，可使代偿期肝硬化患者长期处于代偿状态，预防肝功能失代偿的发生。 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者往往病史较长，肝脏基础较差，其HBV DNA水平一般低于HBeAg阳性患者，多伴有HBV DNA前C区变异，一旦发生肝衰竭时其病情也较重，及时加用抗病毒治疗可抑制病毒复制，减轻免疫反应，保护新生肝细胞，从而提高生存率。HBeAg阴性患者抗病毒治疗的应答不能持续，易出现耐药基因变异，这类患者的抗病毒治疗需要重视，也是目前抗病毒治疗较棘手的问题。乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者在未经治疗就出现HBV DNA大幅降低时，往往是病情进展至晚期，肝细胞大量坏死，这部分患者仍需要尽早抗病毒治疗以减少肝细胞的免疫损伤。 乙型肝炎肝衰竭患者接受抗病毒治疗后，其HBV DNA复制可在1~2个月内很快得到有效抑制，但HBsAg（log10COI）水平并无显著变化，可能因为抗病毒治疗不能有效地消耗ccc DNA模板，从而 HBsAg的合成未受明显影响，这与HBV DNA和HBsAg合成通路不同有关。抗病毒药物短期内抑制DNA的复制并不能阻止慢性肝衰竭患者的病情进展。赵红等观察了恩替卡韦对慢性肝衰竭的短期疗效，结果发现，治疗前3个月，虽然恩替卡韦能很大程度上抑制HBV的复制，但是治疗组与未治疗组患者的肝功能并未出现显著差异，两组患者的病死率也无显著差异，这就提示抗病毒药物短期内抑制DNA的复制并不能阻止慢性肝衰竭患者的病情进展。 （参考文献备索） （来源：《国际肝病》编辑部） |
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