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积极清除病原菌是获得临床疗效的前提条件，对于许多感染都是如此，包括心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎和粒细胞减少症等。但是，在呼吸道感染中，对于细菌清除的必要性曾有所争议。目前已有临床证据表明在呼吸道感染（如鼻窦炎和中耳炎）中，为达到满意的临床疗效，也必须清除病原菌。 清除细菌对中耳炎的临床影响 抗生素治疗中耳炎的主要作用是清除中耳的病原菌，同时也清除鼻咽部的病原菌，以防止细菌的再次定植。所选用的抗生素不仅在体外要对病原菌有强大抗菌活性，而且要能够穿透进入中耳液，达到足够浓度。 一项研究采用两次鼓膜穿刺放液的方法，在206例儿童中耳炎病例中研究了细菌学疗效对临床疗效的影响。在123例治疗前细菌培养阳性的病例中，经过4～5天的抗生素治疗，57例（46％）细菌培养仍阳性，其中21例（37％）在治疗的第10天仍无效；66例（54％）细菌被清除，其中仅2例（3％）在治疗的第10天时宣布无效。所以，治疗第10天宣布无效的病例中91％是在治疗4～5天时细菌培养仍阳性者。清除细菌可使临床有效率增加到最大限度（97％）。4～5天时细菌学治疗无效的病例中，约63％在第10天时临床治愈。 另一项试验采用症状严重程度分级的方法，对68例儿童中耳炎细菌学疗效和临床疗效之间的关系进行研究。其中包括治疗前和治疗第4～5天时患者的体温、刺激程度、拉耳朵、充血和耳鼓膜的膨胀程度。每个参数的分数范围为0～3分，总计最多为15分（最严重）。第1天，在用药前，症状严重程度的平均（均数±标准差）分为9.5±1.6。治疗后的第4～5天，35例细菌培养阳性，33例培养阴性，其症状严重度评分分别为3.9和2.4（p＜0.01）。评分≤1者在细菌培养阳性病例中有4例（11％），而在细菌培养阴性的病例中有15例（45％）（p＜0.004）。因此，第4～5天时细菌的清除率与患儿的症状体征好转有关。 耐药菌对中耳炎细菌清除的影响 产β－内酰胺酶流感嗜血杆菌的清除情况 有3项清除中耳炎患者中耳液流感嗜血杆菌的试验显示了产酶株对阿莫西林细菌清除率的影响。阿莫西林对不产酶的流感嗜血杆菌的清除率分别为100％、70％和79％，而对产酶株的清除率分别为37％、34％和40％。阿莫西林对流感嗜血杆菌产酶株的清除率与其自发清除率相仿，也与安慰剂相仿。另一项用阿莫西林和头孢呋辛酯治疗238例中耳炎的对照研究中，阿莫西林的抗菌作用较弱，约60％的流感嗜血杆菌产酶株未被清除，而79％的流感嗜血杆菌不产酶株被清除。头孢呋辛酯则较为有效，清除了85％的流感嗜血杆菌（包括产酶株和不产酶株）。说明产酶株影响了阿莫西林作用的疗效。 阿齐霉素体外对流感嗜血杆菌的抗菌活性较红霉素和克拉霉素为强，其活性不受β－内酰胺酶影响。并且阿齐霉素血清半衰期长，组织穿透性好。但是，dagan等发现尽管阿齐霉素在中耳中有着良好的穿透性，但阿齐霉素治疗组中34株流感嗜血杆菌有24株（71％）未被清除，与安慰剂相仿。 对于上述结果的解释是：治疗中耳炎时，阿齐霉素浓集在中耳液的炎性细胞内，其细胞外的浓度相对比较低，而流感嗜血杆菌是细胞外的病原菌，所以阿齐霉素的细胞外浓度不足以清除该病原菌。所有的新大环内酯类药物都浓集在细胞内，因此都不适用于治疗流感嗜血杆菌引起的中耳炎。根据以上所列举的临床证据，结合药效学模型，dagan等提出目前所用的阿齐霉素对流感嗜血杆菌的临界浓度应由1mg/l改为0.12mg/l，从而可以反映出阿齐霉素治疗中耳炎时的药效学对体内抗菌活性的影响。 青霉素和大环内酯类耐药肺炎链球菌的清除情况 dagan等研究了中耳炎中耐青霉素的肺炎链球菌对抗生素细菌清除率的影响。在该项研究中，口服头孢克洛和头孢呋辛酯对肺炎链球菌青霉素敏感株的细菌学无效率均＜10％。头孢呋辛酯对肺炎链球菌青霉素中度敏感株（最低抑菌浓度mic=0.125～0.25mg/l）的细菌学无效率保持在＜10％。但是，对肺炎链球菌青霉素高度耐药株（mic=0.38～1.0mg/l）头孢呋辛酯和头孢克洛的无效率分别增加到50％和80％，其清除细菌的作用与安慰剂相仿。 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药也影响了中耳炎中该菌的清除。阿齐霉素（10mg·kg-1·d-1×3d对大环内酯类敏感的肺炎链球菌有高度抗菌作用，清除率为100％，但对大环内酯类耐药的菌株其作用与安慰剂相仿。这些数据提示阿齐霉素不应作为治疗中耳炎的首选药物，特别是在那些大环内酯类耐药肺炎链球菌高度流行的国家。 一线口服抗生素疗效不佳的中耳炎常常由肺炎链球菌耐药株所引起，所以可选的治疗药物有限。有人就肌注头孢曲松治疗这些难治性感染进行了研究。一线口服抗生素无效的中耳炎患儿随机分成2组，接受肌注头孢曲松（50mg/kg），每日1次，疗程分别为1天或3天。单剂头孢曲松清除了所有的流感嗜血杆菌（20株）和肺炎链球菌青霉素敏感株（3株），以及13例青霉素耐药株（prsp）感染中的6例（46％）。但疗程3天的治疗组中，prsp的清除率为94％（p＜0.009）。因此，若疑有prsp感染，二线药物治疗以头孢曲松肌注3天为佳。 影响细菌耐药性传播的因素 有数据显示，在流感嗜血杆菌β－内酰胺酶产生率高的国家，肺炎链球菌对青霉素的耐药率也高，提示呼吸道病原菌存在“耐药综合征”的现象。将病原菌从感染部位以及咽喉部清除可以防止耐药菌在社区中传播。其他因素如抗生素应用总量、疗程以及病人对药物的依从性均影响耐药性的产生与传播。 咽喉部病原菌携带与克隆传播 鼻咽部菌群中存在大量的病原菌，其中包括耐药菌，它们可导致感染，或者仅为携带状态，也能引起传播。抗生素在感染部位所达到的浓度不仅应该对敏感菌和耐药菌有效，而且应该减少细菌的携带率，从而最大限度地降低耐药克隆及其传播的可能性。所以对耐药菌需要应用大剂量的抗生素。在不影响抗菌活性的前提下，缩短疗程也有助于防止耐药菌的产生与传播。 dabernat等比较了阿莫西林－克拉维酸复合制剂与头孢克肟的疗效，前者对prsp具有高度抗菌活性，后者对这些菌株的抗菌活性差。应用阿莫西林－克拉维酸复合制剂后，鼻咽部携带青霉素敏感肺炎链球菌的患者数由治疗前的65例减少至4例（约减少90％），prsp由42例减至17例（约60％）。相比之下，头孢克肟仅使青霉素敏感菌株减少了30％（由69例降至47例），而且对耐药菌株无作用。 合理应用抗生素能降低鼻咽部病原菌的携带率，也能减少携带耐药肺炎链球菌的病例数。冰岛的一项对儿童的研究结果显示，给予3剂或更多的抗生素治疗后，prsp携带的比数比（or）分别为：复方磺胺13，红霉素12，β－内酰胺类6。仅给予1～2剂抗菌药物后，三类抗菌药物的比数比均为7～8。 抗生素的处方量与细菌耐药性的变化 长期以来人们一直怀疑抗生素耐药在世界范围内不断增加与抗生素的应用方式有关。意大利、西班牙与芬兰的研究资料表明化脓性链球菌对大环内酯类耐药的发生率与大环内酯类药物的应用相关。然而，在许多情况下，抗生素的应用与耐药之间的关系并非那么简单。例如，应用作用时间长的大环内酯类药物（阿奇霉素与克拉霉素）与大环内酯类耐药的肺炎链球菌发生率相关，而用作用时间短的大环内酯类药物则没有这种相关性。研究人员认为不同抗菌药物的效力与药物动力学参数，决定了药物选择耐药克隆的潜力各不相同。 抗生素的剂量 一般认为，由于处方不恰当或患者对治疗的依从性差使得抗生素的用量低于理想的剂量，以及长疗程给药可以促使耐药克隆的传播。 对16例儿童携带prsp的研究支持这一假说。16例病人中有10例接受小剂量长疗程的抗生素治疗。prsp携带与既往30天内曾经口服β－内酰胺类抗生素相关（p=0.03），or为3。当剂量低于平均值时，or升至5.9,并有统计学意义（p=0.02）。 药物动力学/药效学作为细菌清除的预测因素 在动物实验中，应用β－内酰胺类与大环内酯类药物，血清药物浓度在给药间期约40～50％的时间内均大于mic，动物存活率高（＞90％）。给药方案（每次剂量与给药频率）是决定这一作用的最重要的因素。对于氟喹诺酮类和大环内酯类药物，药物曲线下面积（auc）与mic的比值和药物疗效的关系更为密切。 动物实验中所必需的药物动力学/药效学(pk/pd)参数也得到临床研究结果的证实。临床治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素大于mic时间(t＞mic)约为40％，头孢菌素类为50％时，细菌学有效率（清除）高。应用大环内酯类药物治疗肺炎链球菌敏感菌株感染时，红霉素和克拉霉素的常规给药剂量可使t＞mic达88～100％，细菌学治愈率为93～100％。而相比之下，对于流感嗜血杆菌典型菌株，因血清峰浓度往往低于mic，细菌学治愈率仅为15～20％。 当病原菌对抗菌药物的敏感性降低时，药物便不能获得预期的细菌清除所必需的pk/pd参数。例如，就大环内酯类药物阿奇霉素来说，auc/mic是最重要的pk/pd参数。阿奇霉素治疗大环内酯类敏感的肺炎链球菌所致的中耳炎时，auc/mic值为50，细菌学治愈率为100％。而对于大环内酯类耐药的肺炎链球菌，auc/mic值＜0.4,细菌学治愈率与安慰剂相同。对于流感嗜血杆菌，阿奇霉素的auc/mic值为1.5，但细菌学治愈率与安慰剂相似。 总之，根据pk/pd参数预测，阿莫西林－克拉维酸复合制剂与头孢曲松能最有效地清除导致中耳炎的各种病原菌，因而应作为这一适应证的一线用药。 对于各种呼吸道感染，β－内酰胺类抗生素能很好地进入肺组织，因而血清药物浓度与感染部位的浓度相似。而且，肺炎球菌对β－内酰胺类耐药不是绝对的，即便是对于某些高度耐药的菌株，增加剂量仍可以获得所需的pk/pd参数。因而，大剂量的青霉素可以清除引起肺炎的多重耐药肺炎链球菌。 就青霉素来说，静脉推注给药后，对于青霉素敏感和中度敏感的菌株（≤1mg/l）血清浓度t＞mic≤6h。 对于高度耐药（4mg/l）的肺炎链球菌，静脉内给予最大剂量（500万单位）青霉素时血清浓度t＞mic可达4h。然而，2400万单位于24小时持续静脉滴注（并给予首剂负荷量）时，整个给药期间血清青霉素浓度可大约稳定于20mg/l。这一数值高于所有肺炎链球菌的mic，其中包括青霉素耐药株。 大剂量的青霉素常用于治疗肺炎。对于青霉素高度耐药的菌株，每6小时静脉推注给药400万单位时，血清浓度t＞mic占整个给药间期的50％以上（3h）。 pk/pd数据提示治疗肺炎和败血症（除脑膜炎外）时，即便是对于青霉素高度耐药的菌株，应用大剂量的β－内酰胺类抗生素注射给药，临床上也不会无效。 综上所述，治疗耐青霉素的肺炎链球菌肺炎，应将β－内酰胺类抗生素作为一线用药。治疗青霉素mic≤2mg/l菌株引起的肺炎，选用大剂量的青霉素或头孢呋辛注射给药较为合适。当mic≥4mg/l时，可选用头孢曲松或头孢噻肟注射给药，大剂量的青霉素也有效。新氟喹诺酮类药物对革兰阳性菌的作用较强，也可作为替代用药物，但只能用于成人。β－内酰胺类抗生素仍然是经验治疗（如社区获得性肺炎）的首选口服药物。 |
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