DPP

国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增长，中国目前糖尿病患者人数已高达1.14亿，居全球首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国。同时，糖尿病前期的患病率大约为50.1%，即4.934亿人处于糖尿病前期阶段，因此在未来数年内，我国糖尿病总人数还会不断攀升。但是，中国接受治疗的成人糖尿病患者血糖控制率不到40%。
    治疗糖尿病常用的口服药主要有磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两类降糖药是最传统的药物， 二甲双胍是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。 不同种类的降糖药有各自不同的特点。如二甲双胍更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于治疗合并肥胖、血脂异常和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。降糖药的选择取决于患者的具体情况，如高血糖的程度及空腹高还是餐后高或者两者都高、年龄和体质状态、并发症和合并症情况等。
可减轻体重的降糖药物·        二甲双胍：二甲双胍的使用剂量，需要根据患者BMI水平加以调整。通常，对于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d剂量；BMI在28-32kg/m2时，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2时，剂量可升至3.0 g/d.二甲双胍可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的体重副作用，从而也成为了多种联合治疗的基础用药。
·        GLP-1受体激动剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌，降低餐后胰高血糖素分泌。在二甲双胍和/或磺脲治疗的2型糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂持续30周后，HbA1c降低达0.8%-1.0%.在一项长期随访的研究中，可降低体重达5.8 kg.
·        钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点, SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂之后的又一新星。 通过阻断肾脏葡萄糖的重吸收而增加尿液中血糖的排泄，进而降低糖尿病患者的血糖, 同时可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。阿斯利康和百时美施贵宝的达格列净（Dapagliflozin, Farxiga, Forxiga)是SGLT2类药物中全球首个获批的药物。强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物卡格列净（通用名：Canagliflozin, 商品名:Invokana）于2013年3月29日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于用于2型糖尿病成人患者的治疗，也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。2014年1月22日欧洲药品监管机构批准阿斯利康旗下药物Xigduo用于2型糖尿病，这是欧洲首次批准一款由一种SGLT2抑制剂和二甲双胍组成的固定剂量的复方药物。
对体重影响中性的降糖药·        DPP-4抑制剂：作为肠促胰岛素类降糖药物，DPP-4抑制剂虽然不象GLP-1受体激动剂一样可以减轻体重，但却可以在不增加体重的前提下改善血糖控制。可以与其他药物联用。
·        ɑ-糖苷酶抑制剂：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而达到降低餐后血糖，进而影响空腹血糖的效果。其在降糖同时，不影响体重，是肥胖2型糖尿病患者单用和联合治疗的选择之一。阿卡波糖300mg/日有减轻体重作用。
会增加体重的降糖药物·        胰岛素促泌剂：磺脲类和格列奈类胰岛素促泌剂通过促进胰岛素分泌达到降糖效果。这一作用机制也是容易造成高胰岛素血症。促泌剂尤其磺脲类往往造成体重增加，格列奈类增体重作用略少于磺脲类。
·        TZD：通过胰岛素增敏作用发挥降糖疗效。TZD可能通过多种途径导致体重增加。ADOPT研究中，罗格列酮治疗5年患者体重增加了4.8 kg.吡格列酮同样会增加体重。
·        胰岛素：体重增加是胰岛素治疗中不可避免的问题。那么如何尽量减少胰岛素治疗中的体重增加呢？这从一定程度上取决于胰岛素的种类及剂量控制
对亚洲人群疗效更有优势  DPP-4抑制剂跻身《指南》二线治疗药物鉴于2型糖尿病复杂的发病机制，单药往往很难达到持续降糖的作用。随着病程进展，往往需要多药联合，尤其是机制互补的药物联合。与西方人群不同的是，中国血糖代谢异常人群β细胞功能障碍可能更为突显。因此，在病程早期纳入保护β细胞功能的药物进行联合治疗，可能更容易获得持久的血糖控制。近年来，通过促进胰岛分泌而发挥强效降糖作用的创新口服降糖药物DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，因其强效降糖、保护胰岛功能、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势而备受关注, 从现有研究结果来看，这类新药在亚洲人群中的疗效可能比在西方人更强、更有优势。刚刚发布的《2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》，对药物治疗路径做了修改， DPP-4抑制剂正式跻身为二线治疗药物，甚至在某些推荐的治疗流程中可以考虑作为与二甲双胍并驾齐驱的一线治疗药物。
纵观近年来的糖尿病领域，无论是新药批准上市，还是正在研发的项目，DPP-4抑制剂都是最受关注的分支领域之一。
DPP-4抑制剂新药物不断涌现2013年年初，经过数年来的反复审查及驳回，武田的DPP-4抑制剂Nesina(Alogliptin Benzoate，苯磺酸阿格列汀)最终获准在美上市，同时，FDA还批准了含有Nesina的两款复方制剂：Kazano（苯甲酸阿格列汀/盐酸二甲双胍）和Oseni(苯甲酸阿格列汀/盐酸吡格列酮)。这三种版本的阿格列汀的适应证均为结合饮食与运动干预治疗2型糖尿病。
此前已获得美国食品药品管理局（FDA）批准的同类药物还有西格列汀、沙格列汀、利拉利汀。另外，维格列汀也已在欧洲上市。阿格列汀的加入，让DPP-4抑制剂的市场竞争更加激烈。在此，我们不妨回顾一下DPP-4抑制剂获得批准的历程。
捷诺维（磷酸西格列汀片, 英文商品名: Januvia, 英文通用名:Sitagliptin）是首款获FDA批准的DPP-4抑制剂类药物，于2006年由默沙东公司成功开发并在美国上市, , 七年来已成为上市后销售额增长最快的新药之一，也是历史上年销售额突破10亿美元最快的新药。西格列汀可以单药治疗或配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。2007年4月和2012年2月，FDA又批准了盐酸二甲双胍/磷酸西格列汀片以及缓释片。2009年11月，原国家食品药品监督管理局正式批准磷酸西格列汀片在中国上市。该药是国内市场上第一个用于治疗2型糖尿病的DPP－4抑制剂类药物。2012年，原国家食品药品监督管理局批准了盐酸二甲双胍/磷酸西格列汀片上市，而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也处于进口审评中。
诺华的佳维乐(维格列汀片, 英文商品名:Galvus, 英文通用名：vildagliptin)在2007年获得了欧盟的批准。值得一提的是，佳维乐是同类药物中唯一能与其他降糖药物广泛联合使用的药物。在医生迫切需要全新药物与现有药物联合使用之际，佳维乐作为全新的DPP-4抑制剂应时而生。欧盟批准佳维乐与最常用的口服降糖药——二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）联合使用。不过，佳维乐一直未获得FDA的批准。2008年时，佳维乐因可升高肝酶而被延迟在欧洲上市，而FDA因不确定该药对肾损伤患者的有效性和安全性，曾两次要求研究者提供更多信息。若要满足FDA要求，诺华将不得不再进行一次临床试验。随后，诺华首席行政官表示，可能不会再向FDA提出佳维乐的申请。2011年8月，原国家食品药品监管局正式批准维格列汀在中国上市。该药的复方制剂二甲双胍维格列汀片也正在申报进口中。
百时美施贵宝开发的安立泽（沙格列汀片, 英文商品名:Onglyza,英文通用名：Saxagliptin）在2010年3月获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病患者的高血糖症。沙格列汀可单用，也可与二甲双胍或一种磺酰脲类药物或一种噻唑烷二酮类药物联合使用，以获得更大的血糖水平降低效果。2011年5月，沙格列汀获得原国家食品药品监管局批准，用于治疗2型糖尿病，具有单药治疗和在二甲双胍控制不佳的情况下联合二甲双胍治疗的双适应证。而沙格列汀二甲双胍缓释片也正在进口申请中。
2011年5月，勃林格殷格翰和礼来合作开发的欧唐宁(利格列汀片, 英文商品名:Tradjenta,英文通用名：Linagliptin）获得FDA批准，用于2型糖尿病成年患者的治疗，该药是一种配合饮食控制和锻炼以降低血糖水平的处方药。FDA批准利格列汀片作为单药或联合其他常用的2型糖尿病处方药物（例如二甲双胍、磺脲类药物和吡格列酮）使用。利格列汀片是此类药物中首个被批准以单一剂量（每天一次5mg）给药的药物。2013年，利格列汀片获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，而利格列汀/盐酸二甲双胍片和Empagliflozin/利格列汀片也正在进口注册申报中。其中，Empagliflozin是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，尚处于在研阶段。
《2013 CDS肠促胰素共识》：DPP-4对中国人有效
目前，已有多种DPP-4抑制剂药物在中国上市，包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。根据《2013 CDS肠促胰素共识》的数据，在药代动力学方面，西格列汀的半衰期长，为12.4h。在代谢方面，西格列汀无显著代谢效应，只有16%被代谢，其他经肾脏原型清除。而维格列汀和沙格列汀均要经肝脏代谢。这些差异导致了不同DPP-4抑制剂直接的显著差异：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，维格列汀每日2次使用；西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或轻度（普遍适用）、中度（1/2剂量）、重度肾功能不全或终末期肾病（1/4剂量）患者。
国内外同台竞争 新药开发方兴未艾
DPP-4抑制剂的开发，不仅受到跨国制药企业的关注，同样也为国内药企提供了在同一平台竞争的机会。不过与目前已上市的DPP-4抑制剂每日1次或2次用药相比，跨国制药企业正在研发的同类药物追逐的目标是超长效制剂，可以每周用药1次（由于缺乏相关数据，国内药企产品用法未可知）。
默沙东的超长效DPP-4抑制剂Omarigliptin(MK-3102)，为每周1次治疗2型糖尿病药物。该药为期24周的Ⅲ期临床试验（正在招募患者中），将评价MK -3102治疗2型糖尿病和血糖控制不佳、中度或重度慢性肾功能不全或终末期肾病透析患者的疗效和安全性；每周一次MK -3102治疗年龄在18~45岁、血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；每周一次MK-3102治疗经饮食和锻炼血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者中，对照MK-3102和格列美脲的安全性及有效性等。而此前公布的MK-3102的Ⅱb期临床试验数据显示，在2型糖尿病患者中，MK-3102的血糖降幅显著大于安慰剂，而症状性低血糖发生率接近安慰剂。
武田和Furiex制药合作开发的DPP-4抑制剂SYR-472(trelagliptin succinate)同样是超长效制剂——每周1次口服治疗2型糖尿病，在临床医生设法通过减少用药次数、改善用药依从性时可以作为一种治疗选择。2013年年初，该药有3项Ⅲ期临床试验开始招募患者。此前，日本东京大学医学院的Nobuya Inagaki教授及其团队在进行SYR-472治疗2型糖尿病的有效性和安全性评估研究时发现，每周一次SYR-472治疗2型糖尿病，在血糖控制的临床和统计学上有显著改善。该研究结果在线发表在2013年11月的《柳叶刀糖尿病和内分泌学》杂志上。
而在国内，除了江苏正大天晴和连云港润众药业仿制的阿格列汀(Alogliptin)外，许多具有创新能力的制药企业也开始进行DPP-4抑制剂的开发。如江苏恒瑞(Hengrui Medicine)的磷酸瑞格列汀(retagliptin, 别名：SP2086，国内已经开始临床III期，江苏豪森药业(Hansoh Pharm)的托西酸贝格列汀(besigliptin, 临床I期)，重庆复星医药(Fosun Pharma)的苯甲酸复格列汀(Fotagliptin, 苯甲酸复格列汀在中国大陆地区内的独家开发和市场权利已于2013年10月以2500万元价格转让给深圳信立泰), 山东绿叶制药的艾格列汀 和四环医药(Sihuan Pharma)的子公司山东轩竹的盐酸依格列汀(Imigliptin,  临床I期)，已获准进行临床试验；江苏恒瑞的复方制剂瑞格列汀/二甲双胍片和绿叶制药集团的酒石酸艾格列汀已提交临床试验申请，现正在审评中。由于国内研发进度明显落后于跨国企业，再加上国内已经有多款相关进口产品上市并具有多重优势（如利用自身的销售网络和雄厚资本快速占领市场，在竞争中占领优势，并通过开发复方产品挤压后进入市场产品的空间；随着竞争产品的进入，由于同质化问题，医生往往对后进入市场产品的接受更加有难度），因此，国内相关产品如果未来获得批准上市，也将会面临巨大的竞争压力。对于国产产品来说，应在保证临床疗效的前提下，寻找到产品差异化竞争特点，如提高患者用药便利等，从而使医生和患者更加青睐，同时要加大产品的销售推广力度。