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编译：DDL & Alex 【肿瘤资讯】特约编辑 【2015WCLC-ABS-1】 S8019：西妥昔单抗联合化疗显著提高部分肺鳞癌患者的生存率--S8019研究结果首次报道 16届世界肺癌大会（WCLC）9月9日公布了大型临床3期试验S0819研究的结果。该研究表明，非小细胞肺癌（NSCLC）患者在化疗基础之上加用EGFR抑制剂西妥昔单抗能够改善患者生存。研究发现，在NSCLC鳞癌患者中，具有EGFR基因拷贝数（FISH检测结果）增加的人群能够从西妥昔单抗中获益，然而，非鳞癌的NSCLC以及EGFR阴性的患者并不能从西妥昔单抗的治疗中获益。 前期的临床研究证明，进展期NSCLC患者能够从西妥昔单抗的治疗中轻度获益。Herbst医生代表SWOG公布了该研究的结果：“我们前期的工作表明，用FISH检测EGFR基因拷贝数能够帮助我们识别那些能够从西妥昔单抗治疗中获益的患者。” 入组S0819的患者都是新诊断的临床IV期NSCLC患者，可控制的脑转移的患者也可以被纳入该研究，此外，研究要求所有的患者都具有能够活检进行基因分子检测（包括EGFR FISH）的病灶。随机分组时平衡了是否适合进行贝伐单抗的治疗、吸烟状况以及远处转移等情况。研究的主要终点包括EGFR-FISH阳性患者的疾病无进展生存率（PFS）和总研究人群的总生存率（OS），次要终点是FISH阳性患者的总生存率以及适合进行贝伐单抗治疗（BA）患者和不适合进行贝伐单抗治疗（BI）患者的PFS和OS。 研究一共纳入了1313名患者，这次WCLC大会上首次公开报道了这个研究。研究发现，尽管在总体人群中的生存率并无差别，但是在EGFR-FISH阳性的患者中生存率有一定的提高（不考虑病理亚型），但没有达到显著提高。然而，在进一步的亚组分析中，在没有进行贝伐单抗治疗的EGFR-FISH阳性患者中，生存率有显著的提高，尤其是鳞癌的患者。 Herbst医生解释到，“过去20年来，我们并没有在肺鳞癌的治疗当中并没有找到恰当的靶向治疗。而S0819研究则提示我们，EGFR-FISH阳性对于肺鳞癌可能是一个有意义的分子靶向，未来可以在此进行更多研究以确认。S0819研究还提示如何从肺鳞癌的患者当中与EGFR抑制剂和化疗联用的受益人群。” 除了S0819使用EGFR-FISH，这次WCLC会议报道的分子靶向相关的SQUIRE研究也进行EGFR-FISH检测，值得注意的是，这些研究的结果很相似，这就提示我们，可以从肺癌患者中挑选出能够从EGFR抑制剂联合化疗治疗获益的肺癌患者。现在需要进一步印证这个结果。 此外，这也突显了NCI-国家临床研究网络（NCNT）组织肺癌分子生物靶向治疗研究的效力，因为S0819正是这类研究中的第一个。NCNT可以帮助从全国范围内的研究中心纳入患者，这其中就包括了大部分的社区医疗中心。逐渐地，我们将“把临床研究带到患者身边”，而不是像过去那样，让患者穿行几百公里找到一个合适他们入组的临床实验。 来源：https://www./news/egfr-inhibitor-cetuximab-study-supports-biomarker-driven-strategy-squamous-cell-subset-who 【2015WCLC-ABS-2】
E1505：辅助化疗联合或不联合贝伐单抗治疗可切除非小细胞肺癌
【背景】 辅助化疗为早期可切除非小细胞肺癌患者赢得一定的生存获益，而贝伐单抗联合含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌，可改善其临床结局。故设计一项3期临床研究，评估在早期非小细胞肺癌术后辅助化疗联合贝伐单抗的疗效。首要研究终点是OS，次要研究终点是DFS、治疗毒性反应评估。 【方法】 纳入IB-IIIA期（AJCC第6版）可切除非小细胞肺癌患者，6-12周内手术，按照化疗方案、分期、组织学、性别分层分析。所有患者接受4周期含铂双药辅助化疗：长春瑞滨/多西他赛/吉西他滨/培美曲塞+顺铂75 mg/m2，q3w，随机1:1分组，其中A组为化疗组，B组为化疗联合贝伐单抗组（贝伐单抗15 mg/kg q3w维持至1年），未行术后放疗。该研究统计效力预设为在单边0.025水平有85%的把握度将OS的HR减少21%。 【结果】 从2007年7月至2013年9月，纳入1501例患者，49.8%为男性，中位年龄61岁，87.9%为白人，26.2%为IB期，43.8%为II期，30.0%为IIIA期，28.2%为鳞状细胞癌，化疗方案分配如下：长春瑞滨组25.0%/多西他赛组22.9%/吉西他滨组18.9%/培美曲塞组33.2%，计划中期分析显示，共412/676个OS事件（占60.9%），但未达到预先计划的无效边界，数据安全监测委员会建议基于时序检验的把握度，公布实验结果。中期分析显示，中位随访41月，贝伐单抗组对比化疗组的OS风险比为0.99 (95% CI: 0.81-1.21,p=0.93)，DFS风险比为0.98 (95% CI: 0.84-1.14,p=0.75)。按计划完成治疗的比例为A组80%、B组36%，3-5级不良反应具有显著差异（A组 vs B组）：最高级别不良事件发生率67% vs 84%，高血压8% vs 30%，中性粒细胞减少33% vs 38%，5级不良事件发生率没有显著差异，分别为16 (2%) vs 19 (3%)。 【结论】 辅助化疗联合贝伐单抗未能改善可切除非小细胞肺癌患者的生存。
【点评】
【2015WCLC-ABS-3】
多区域全外显子和转录组测序分析EGFR+非小细胞肺癌基因谱并揭示TKI耐药新机制
【背景】 EGFR突变非小细胞肺癌是典型的驱动基因型实体瘤，对TKI治疗的反应率较高，中位PFS为10个月，通常因为出现T790M导致耐药。EGFR突变肿瘤的基因组结果及频谱可能为治疗失败的机制提供新的见解。 方法 25位TKI耐药患者行活检取得30个组织标本，8位未经TKI治疗(TKI-N)的非吸烟、EGFR M+ (L858R, n=5; 外显子19 del, n=2; 外显子20 ins, n=1)的东亚非小细胞肺癌患者行多点活检（组织标本46个），肿瘤-正常组织配对，行外显子/转录组测序及SNP阵列，针对性的对基因组突变行2000x深度的重复测序，利用既定的程序化技术鉴定、注释突变。 【结果】 源于经手术治疗的8位非小细胞肺癌患者(IA期, n=5; IB期, n=3)的46个肿瘤组织，行外显子测序，每个肿瘤组织含有中位52.5个突变（15-112）。在所有病例中，经2000x的测序深度鉴定，原发EGFR突变（包括外显子20ins）作为主要的事件，而无T790M。每个肿瘤组织的突变中含有10-33%的少见突变（Private mutations），一些病例还含有潜在的亚克隆多样性的驱动突变如p53, AKT1, ATXN1。30例TKI耐药患者(T790M+, n=16; T790M-, n=14)，外显子测序显示其高突变(中位 80 vs 49 in TKI-N)，SNP阵列和表达谱证实ERBB2和MET是常见共存的耐药机制。进一步推测这些突变的相关性及它们的等级排序：主干T、分支B、独有P(trunk, T; branch, B;private, P)。未经TKI治疗的11个肿瘤组织行外显子测序，112个突变中有39个是主干突变（T）：MAP3K19及PTEN剪接位点突变与EGFR L858R突变共存。对比TKI-N与TKI-R肿瘤的转录组框，发现8例TKI-N肿瘤组织均丛集TKI-R信号，推测主干共突变可能促进原发TKI耐药。最后尝试利用与TKI-R突变类似的标识基因（等位基因> 0.25）在46个TKI-N组织中发掘与TKI耐药有关的新基因，筛选出近150个常见基因或公认的驱动基因，其中85%为主干突变或其分支突变，包括TP53 (T,P), PTEN (B), LRP1B (B), GPRIN3(B), MAP3K19 (T), ARID3A (P) and MED12 (P)。 【结论】 8位不吸烟EGFR M+非小细胞肺癌患者的多区域测序显示其低突变频率，但却伴随着重要的主干或其分支突变。不同的激活EGFR突变是普遍存在的主要事件，46块组织中未发现T790M。突变等级为TKI治疗失败模式提供基础：共存的主要事件（如MAP3K19, PTEN）潜在的促进原发耐药，少见亚克隆驱动的低发生率与在二次耐药中相对高发生率的T790M相一致。
【2015WCLC-ABS-4】
PLEN04.07在低剂量CT筛查（LDCT）人群中，戒烟可减少死亡率
【背景】 国家肺癌筛查实验显示低剂量CT筛查对比胸片可降低7%死亡率，其他对比不干预嗜吸人群LDCT筛查随机研究也正在进行中，这些研究无一调查吸烟习惯对筛查结果的影响。本研究旨在评估戒烟对志愿者总死亡率的影响。 【方法】 2000至2010年，招募3381例、平均50岁以上的重度嗜烟者参与LDCT筛查计划，69%为男性，中位年龄58岁，中位吸烟40包/每年。基于随访信息分为两组：筛查时吸烟者、曾吸烟者。曾吸烟者包括基线评估前吸烟（早戒烟）、筛查中戒烟（晚戒烟）。从性别、年龄、BMI、肺功能(FEV1 %)及每年吸烟包数分析吸烟对死亡率的影响。 【结果】 中位随访9.7年，共随访32,857人/年，1797例筛查时吸烟者中有151例死亡，1584例曾吸烟者中有109例死亡，对比筛查时吸烟者，曾吸烟者的死亡风险为0.77 (95% CI, 0.60 to0.99, p = 0.0416)，减少了23%的死亡率。排除自随访终点起戒烟时间少于2年的239例，RR为0.64 (95% CI, 0.48 to 0.84, p = 0.0016)，减少了36%的死亡率，在476例晚戒烟人群中也可见相似的结果，RR 为0.60 (95% CI, 0.40 to0.91, p = 0.0158)。 【结论】 在LDCT筛查实验中，戒烟明显降低重度吸烟者的死亡风险，戒烟的益处为NLST实验中早期发现的3-5倍。
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