【原】5月重磅！首个KRAS抑制剂获批上市、EGFR 20ins突变迎来靶向药物

进入夏季的五月，空气中弥漫着花草树木的清香，虽然已近炎热，但肺癌患者的日子有了更多盼头。

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5月28日，美国FDA宣布，安进（Amgen）公司开发的Lumakras（Sotorasib）正式获批上市，适应症为用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。

听到这个消息后，科普君的朋友圈瞬间炸锅了！KRAS突变一直被冠以“不可成药”的魔咒，如今这顶”帽子“终于被摘掉了。

去年12月9日，美国FDA就授予在研药物Sotorasib（AMG 510）突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2021年02月17日，美国FDA就已受理Sotorasib的新药申请（NDA）并授予了优先审查。根据优先审查，Sotorasib的新药申请较标准审查周期缩短4个月，预计会在今年下半年（2021年8月16日）获得批准。现在，比预定PDUFA日期提前了两个多月！

此次获批的依据是基于CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。主要结果为客观缓解率（肿瘤被破坏或缩小的患者比例）和缓解持续时间。试验结果显示，客观缓解率为36％，其中58％的患者持续缓解，时间为六个月或更长时间。获批剂量为960 毫克，最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。

KRAS突变约占非小细胞肺癌突变的25%，KRAS G12C是最常见的KRAS突变类型，约占非小细胞肺癌突变的 13%。医生和病人最不愿意看到KRAS基因突变，一方面因为KRAS基因突变是影响TKI类靶向药物疗效的不利因素，只要有KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。另一方面，具有KRAS基因突变的肺癌患者往往化疗药物效果不佳，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。

如今，KRAS突变的非小细胞肺癌患者终于等来了第一款靶向药物的上市，这是肺癌历史上的突破，也是靶向治疗史上一个里程碑。据悉，2021年1月底，Sotorasib已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格，期待Sotorasib在中国上市，将有更多的肺癌患者因此获益。

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提到肺癌EGFR突变，大家最常看到的就是19外显子的缺失突变（外显子19个缺失，19del），和21外显子的点突变（L858R）。这两类突变类型被认为是EGFR的经典突变，占了EGFR基因突变中的80％-90％[2]。在肺癌患者中的突变频率高，且药物也是层出不穷，即我们熟知的第一代、二代、三代EGFR靶向药物。

除此之外，EGFR突变中还有一类罕见突变类型，即20外显子插入突变（外显子20插入突变，ex20ins突变），占所有EGFR突变中的4 ％-12％[3]。EGFR ex20ins的结构多变、肿瘤突变负荷低，对EGFR TKIs和免疫靶向药物普遍不敏感，且预后差，仍以化疗为标准治疗方案，一直被认为是临床棘手难题，同时也是新药研发的热门靶点。

虽然是EGFR突变中的罕见突变类型，而一旦确诊就是100%，患者对于药物的需求就更加急迫。

图片来源：觅健

5月21日，美国食品和药物管理局（FDA）批准强生（JNJ）EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw）上市，适应症为用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者[4]。

EGFR20外显子插入突变无药可用的难题终于被打破了！

值得一提的是，Amivantamab（JNJ-61186372）也是第一个获FDA批准治疗EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC的靶向药物。

其实大多数肺癌患者对这款药物并不陌生，自从药物开始临床研究，几乎每次召开肺癌学术大会，都能看到Amivantamab的身影，且每次的研究报告都会带来令人惊喜的数据。

• 2019年ASCO大会报道了其针对EGFR和MET突变疗效的一项I期临床研究（CHRYSALIS研究）：该研究共纳入108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，其中58例为EGFR三代药奥希替尼耐药患者，27例为EGFR外显子20插入突变患者，接受JNJ-6372治疗[5]。

研究结果显示，58例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解，总有效率为28%（16例部分缓解患者中：8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它）。8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼（Poziotinib）耐药患者。

进一步对EGFR 20ins患者进行亚组分析，27例EGFR外显子20插入突变患者经JNJ-6372治疗的客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）高达100%！如此漂亮的数据给JNJ-6372获突破性疗法认定奠定了坚实的基础，也给难治的EGFR 20ins患者带来了新希望。

• 2020年ASCO报道了CHRYSALIS研究的第二阶段数据，研究纳入50例EGFR外显子20插入突变患者，结果显示，在39例可评估疗效的患者中，整体有效率为36%，其中经治患者有效率达到41%；总体人群中位无进展生存期为8.3月，经治患者为8.6月[6]。

• 2020年3月10日，FDA授予肺癌新药JNJ-6372用于EGFR 20ins的突破性疗法认定。

• 2020年WCLC会议上，JNJ-6372再次报告了更大样本量的研究数据。JNJ-6372治疗81例EGFR ex20ins的铂类经治NSCLC，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的有效率为40%。中位DoR（疾病缓解时间）达到11.1个月，临床获益率（在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。中位PFS（无进展生存时间）为8.3个月，中位OS（总生存时间）为22.8个月[7]。

JNJ-6372的研究数据不断刷新，一路高歌猛进，也进一步推进了药物的上市进程。JNJ-6372在2020年12月向FDA提交上市申请，5个月后终于获批上市！此次获批正是基于2020年WCLC会议上上更新的数据。

除了在EGFR 20ins，JNJ-6372在治疗奥希替尼耐药领域也展现疗效，c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。

• 2020年ESMO大会上，JNJ-6372联合Lazertinib（拉泽替尼）治疗三代EGFR-TKI耐药患者，45例患者的总体有效率为36%，中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位PFS为4.9 个月[8]。

5月，两款药物的相继获批给肺癌患者带来更多治疗的选择，科普君和大家一起期待有更多的肺癌新药在中国获批，让更多的肺癌患者有药可用！

责任编辑：觅健科普君

参考文献：

1.FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy

2.Review Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DANat Rev Cancer. 2007 Mar; 7(3):169-81

3.Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC.Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, Madison R, Peled N, Bufill JA, Dy GK, Ou SI, Stephens PJ, McPherson JD, Lara PN Jr, Burich RA, Ross JS, Miller VA, Ali SM, Mack PC, Schrock AB

J Thorac Oncol. 2018 Oct; 13(10):1560-1568.

4.FDA approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer

5.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9009

6.Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).

7.Sabari, J. et al. Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. WCLC Oral Presentation #3031. January 2021.

8.1258O - Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET bispecific antibody, in combination with lazertinib, a 3rd-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), in advanced EGFR NSCLC

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