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近日，美国预防医学工作组（USPSTF）更新了其2009年的指南。新指南建议，50~59岁人群每日服用小剂量阿司匹林，并持续至少十年，可减小结肠直肠癌发生风险。 建议将阿司匹林作为一般风险人群的结肠直肠癌一级预防策略，这在大型权威医疗组织中尚属首次。 结肠直肠癌已成为全球第三常见的非皮肤癌症，估计全球每年新发结肠直肠癌140万例。大量研究显示，长期规律服用阿司匹林，可减少结肠直肠癌发生风险。 阿司匹林防癌证据 针对阿司匹林可预防结肠直肠癌的依据，以下是近年来发表的一些研究结果。 2010年 Lancet 研究分析了4项随机研究中14033例患者的资料，阿司匹林平均治疗时间为6年。在18.3年随访中，391例（2.8%）患者发生结肠直肠癌。 结果发现，与不服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林者的结肠癌发生风险显著减小（HR:0.76,95%CI:0.60-0.96,P=0.02），结肠癌死亡风险也有所减小（HR：0.65,95%CI:0.48-0.88,P=0.005）。但是，服用阿司匹林并不能减小直肠癌发生风险（HR：0.90,95%CI:0.63-1.30, P=0.58），以及直肠癌死亡风险（HR：0.80,95%CI：0.50-1.28, P=0.35）。同时，服用阿司匹林仅对近端结肠癌有效，对远端结肠癌则无效应；而且，服用阿司匹林的获益，随时间增长而增加。 研究显示，长期服用阿司匹林≥75 mg/d，可减少结肠癌发生风险及死亡风险，且对于近端结肠癌效果尤佳。 2013年 Journal of the American Medical Association BRAF激酶是RAF激酶家族的一员，可激活促分裂原活化蛋白激酶通路调节器。在结肠直肠癌患者中，约10%~15%患者会出现BRAF致癌基因突变。 研究针对127865人进行了3165985人年的随访，确认结肠直肠癌1226例。 结果发现，与不服用阿司匹林者相比，常规服用阿司匹林者的野生型BRAF癌症发生风险较小（HR=0.73，95%CI：0.64 - 0.83），校正后的事件发生率差异（IRD）为8722;9.7/100000人年（95% CI：−12.6 - 8722;6.7）。然而，常规服用阿司匹林则不能减小BRAF突变型癌症的发生风险（HR：1.03，95%CI：0.76 -0.38）;校正后IRD为0.7/100000人年（95%CI：−0.3 - 1.7）。 研究显示，常规服用阿司匹林可减小BRAF野生型结肠直肠癌发生风险，但是对于BRAF突变型癌症则无此效果，BRAF突变型结肠肿瘤细胞可能对于阿司匹林的作用较不敏感。 2012年 New England Journal Of Medicine 针对结肠直肠癌基因型的类似研究，还有2012年发表在New England Journal Of Medicine上的一项研究。研究发现，确诊结肠直肠癌后，规律服用阿司匹林，可令PIK3CA突变型结肠直肠癌患者的生存时间延长，而对于PIK3CA野生型患者则无显著作用。 由此可以看出，长期规律服用阿司匹林可减小结肠直肠癌发生风险和（或）死亡风险，但不并能对所有基因型癌症有效。 2013年 European Journal of Cancer 观察性队列研究纳入2990例结肠直肠癌患者，进行了约13年的随访。随访结束时，1998例（67%）患者死亡，其中1021例（34%）死于结肠直肠癌。1340例患者在研究期间开始应用阿司匹林。 结果发现，确诊结肠直肠癌后，患者开始服用阿司匹林可降低全因死亡率（HR：0.67,95%CI：0.57-0.79, P <0.001）及结肠直肠癌死亡率。确诊时的年龄越大，癌症分期越晚，患者的死亡风险越大。同时，在此类患者中，服用阿司匹林者的死亡风险下降也更大。 研究显示，确诊直肠结肠癌后，开始服用阿司匹林，可降低患者的全因死亡率及直肠结肠癌死亡率。 2015年 Annals of Internal Medicine 对照研究纳入首次确诊为结肠直肠癌的患者10280例，对照组102800例。 结果发现，持续长期（≥5年）服用小剂量阿司匹林者，结肠直肠癌发生风险减小27% (OR：0.73，95%CI：0.54-0.99)。然而，累计长期（持续或非持续）服用阿司匹林者的整体OR则接近1。 研究显示，长期持续服用小剂量阿司匹林，可减小结肠直肠癌发生风险。 阿司匹林防癌机制 在结肠直肠癌患者中，约80%会出现表皮生长因子受体（EGFR）过表达的现象，显示EGFR或在结肠直肠癌发病过程中具有重要作用。研究发现，EGFR在结肠直肠癌发生早期即出现过表达，而常规服用阿司匹林可显著降低EGFR表达。 研究发现，COX-2（环氧化物水解酶同工酶）可提高EGFR在家族多发性腺瘤患者中的表达，由此推测其在肠道肿瘤的发生中具有重要作用，而COX-2一直被认为是阿司匹林作用的直接靶向目标。
不同见解 当然，目前也有不少组织及个人暂不支持此建议。如美国心脏病学会（ACC）则不建议将阿司匹林作为预防结肠直肠癌的手段。反对者主要认为，该项建议缺乏充分的清晰证据，同时担忧这一建议将误导人们将服用阿司匹林视为唯一的预防策略。甚至有人指出，该建议对公共健康带来的危害将大于获益。 而赞同者则认为，阿司匹林的防癌作用已得到多年研究的证实，未来会有更多权威组织推荐阿司匹林用于癌症的预防。目前，很多研究都在探索阿司匹林在预防其他癌症方面的作用，如肺癌、黑色素瘤和前列腺癌等。
Lancet 英国外科学周刊 【注：文中英语部分由扬帆翻译】 |
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