帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病程后期，有时被称为晚期帕金森病（advanced Parkinson’s disease），其特征为运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。对晚期帕金森病的管理相当复杂。
在近期的 Current opinion in neurology
引言
尽管现在已有能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，可是在大部分患者当中，该症还是会出现进行性功能残障。病程后期的进展特征为包括症状波动和运动障碍在内的运动并发症。随着帕金森病的进展，有一类对左旋多巴治疗无反应的症状群可能会出现；这类症状包括姿势保持障碍（姿势不稳）和跌倒、讲话和吞咽困难、以及非运动症状（NMS）。
在左旋多巴应用之前的时代，Hoehn
临床医师常常将 Hoehn
在本文中，笔者将使用的晚期帕金森病的标准是：尽管有积极的药物和行为学管理措施，依然发生运动并发症。笔者还将对现有的、晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理措施作一个基于证据的综述。（图 1）
图 1：对晚期帕金森病管理措施的推荐指南。BoMT，肉毒毒素；CBT，认知行为学治疗；COMT，儿茶酚 -O-
运动并发症的治疗
关于运动并发症的发生和进展，有数个机制可能与之相关。这些机制全部导致药物治疗浓度范围窗很窄，血浆和纹状体内的多巴胺能药物浓度低于此范围可导致“关”期发生；高于此范围则可增加剂峰运动障碍的发生。
据估计每年在 10%
对晚期帕金森病的非侵入性治疗
对晚期帕金森病的非侵入性治疗应将注意力集中在最优化多巴胺能药物治疗方面，相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量、以及药代动力学和药物转运的改变等。高蛋白饮食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收减慢，（对这种情形）可以通过在餐前 30
将左旋多巴的每日剂量再细分，并改变服药间隔，（少量多次服药）可对改善症状有帮助。虽然不这么做也可能对治疗获益有正面影响，但是按照上述方法可增加患者依从性并最终增加疗效。
另一种治疗选择是换用控释剂型。数个临床研究比较了控释剂型和即释剂型，发现控释剂型并不能显著减少“关”期的时间或增加“开”期的时间。尽管如此，一项近期的临床 3
该药物尚未上市，因此无从知晓它是否对重度运动障碍患者有效，也无从知晓它是否有助于减少患者每天服用的药物数量。
根据运动障碍疾病学会（Movement Disorder Society，MDS）的推荐意见，应用左旋多巴同时加用雷沙吉兰（rasagiline）1mg/
该推荐意见源于以下两个临床试验提供的证据：“雷沙吉兰用于帕金森病：在治疗“关”期中的效果和安全性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），与“每天一次雷沙吉兰添加治疗的持续效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。
这些研究显示：对有运动症状波动的帕金森病患者分别应用 0.5mg
雷沙吉兰有合理的副反应资料。先前帕金森研究组（Parkinson Study group）对通用名药物司来吉兰的研究发现，该药对帕金森病运动症状（与雷沙吉兰）有相似的、非常微小的症状改善作用，并随着用药持续，效果逐渐减退。
已发现在左旋多巴 -
但是，已有报道称服用儿茶酚 -O
随机分组情况为 LCE
另一项比较 LCE
此外，STRIDE-PD
因为长效多巴胺激动剂只需一天服用一次，越来越多的患者开始服用此类药物；但是在临床实践中，有时即使是此类药物也需要一天内多次用药。使用多巴胺激动剂控释剂型的观点符合持续多巴胺能刺激的假说并受到这种假说支持；这种观点认为控释剂型可导致血浆浓度变化更小，并因此使运动症状波动更轻。但是这一系列理论受到了很多专家的质疑，也尚未完全得到证明。
有一项纳入 518
“帕金森病应用罗匹尼罗缓释剂研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’s Disease study，PREPARED）比较了罗匹尼罗缓释剂和即释剂。该研究纳入了
该研究的主要终点事件是各组在第
“新药物罗替戈汀疗效的前瞻性随机评估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索与经皮罗替戈汀在晚期帕金森病中的临床疗效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）两项研究全部显示在减轻“关”期方面罗替戈汀优于安慰剂，并且与普拉克索相比无劣势。
在 CLEOPATRA-PD
在对 PREFER
临床医师应当知晓使用多巴胺能激动剂的危险性：该类药物可导致痴呆、幻觉、自主神经功能紊乱和睡眠异常。冲动控制异常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激动剂的另外一项副反应。
一项近期的研究评估了 223
因为上述研究尚未被其它研究重复，因此尚不能明确临床医师在治疗帕金森病患者时，是否应当首选罗替戈汀而非其它药物以避免副反应发生。
伊曲茶碱（Istradefylline）是一种选择性腺苷 A2A
伊曲茶碱未能取得美国
对运动障碍的医学管理
有报道称在使用左旋多巴治疗的患者中， 10
金刚烷胺是一种 N-
但是，有其它用于治疗运动障碍的药物和新的治疗靶点正在研究当中。一项持续 13
研究中药物有效使用剂量分别为 50 mg（P＜0.003）和 200 mg（P＜0.005）。现在的临床医师应当知晓，在体弱、年老的晚期患者添加金刚烷胺可能导致意识内容浑浊、幻觉和症状恶化等情况。
运动并发症治疗的侵入性治疗方案
有些时候应用口服药物作为治疗管理措施并不能良好地管控运动并发症。在这种情况下，以下三种侵入性治疗方案之一可能会使患者受益：第一、持续皮下阿扑吗啡注射；第二、持续十二指肠左旋多巴 -
现在无对比和比较这些方法的大型研究。DBS
1. 阿扑吗啡（apomorphine）
阿扑吗啡是一种 D1/D2
2. Duodopa（译者注：这是雅培公司开发的凝胶剂型左旋多巴 -
左旋多巴 -
图 2：左旋多巴 -
有数个研究发现与常规治疗相比，LCIG
在治疗 12
与其它研究类似，95%
3. 脑深部刺激术（DBS）
DBS
表 1：使用 DBS
在“德国帕金森研究组”试验中，双侧 STN DBS
6
但是，对于临床医师而言，考虑 DBS
在晚期帕金森病过程中有对左旋多巴无反应的症状，例如认知功能损害、步态不稳、情绪异常、语言功能损害、自主神经功能紊乱等；这些症状很可能不会被 DBS
有相关研究试图寻找针对左旋多巴抵抗相关症状的治疗靶点，最新的观点是应用脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNr）刺激术可能改善部分患者的步态和平衡情况，但是这些治疗目前仅限于研究用途。
并非所有学者均赞同 PPN
对平衡和步态异常的治疗
尽管现在对晚期帕金森病有很多的治疗手段，可是对姿势不稳和步态异常的管理尚未完全阐明。有关阿扑吗啡持续注射和 LCIG
非运动症状（NMS）的治疗
尽管对 NMS
1. 痴呆
目前，卡巴拉汀（一种胆碱酯酶抑制剂）是唯一一种美国 FDA
在一项全长为 76
已有不同的临床试验评估了多奈哌齐、加兰他敏和美金刚在治疗
2. 精神异常和幻觉
对于帕金森病精神异常的治疗，氯氮平是唯一一种通过临床试验证实有效的抗精神病药物；但是应用该药导致出现粒细胞缺乏症的风险和需要频繁抽血检查限制了它的应用。喹硫平比氯氮平要安全一些，但有研究显示该药治疗帕金森病精神异常的效果要比氯氮平弱得多。
匹莫范色林是一种选择性 5-HT2A
匹莫范色林组患者在评估阳性症状的帕金森病适应性量表（Parkinson’s disease-adapted scale for assessment of positive symptoms，SAPS-PD）的平均得分下降了 5.79
3. 抑郁、焦虑和淡漠
三环类抗抑郁药（TCA）可能是现今治疗帕金森病抑郁症状的最佳选择，其次是 5
现在对淡漠症状无明确的的治疗方案。利他林、左旋多巴、司来吉兰和抗抑郁药被认为有助益。一项小型双盲随机临床试验中，使用卡巴拉汀经皮贴剂 9.5 mg/24
虽然缺乏相关文献，但是很多专业人士还是应用多巴胺激动剂治疗重度淡漠症状，使用此方案时应特别慎重，因有发生冲动行为的可能。
4. 自主神经功能紊乱
治疗直立性低血压的首要步骤是非药物治疗方法，如穿弹力袜或腹部加压带、用餐频次增加、增加水和盐的摄入、避免酒精摄入、晚间头高脚低位、以及身体压力对抗练习（physical counter maneuvers）等。直立性低血压常合并卧位性高血压，因此治疗方案应在避免加重卧位高血压的前提下减轻直立性低血压的影响。
氟氢可的松和米多君常用于治疗直立性低血压，但是可能是卧位高血压恶化。对一项纳入了 51
美国 FDA
5. 睡眠异常
氯硝安定和褪黑素常用于治疗快速动眼睡眠异常（RBD），两种药物均有良好耐受性；但有担忧认为氯硝西泮可能导致认知功能问题，褪黑素长期应用后也会变得无效。莫非达尼是治疗重度日间嗜睡的候选药物之一，但是尚无支持这种应用的证据。
近期一项小型随机研究显示，使用光照疗法进行认知行为治疗或多虑平 10 mg/
6. 疼痛
优化多巴胺能药物有时可对疼痛症状有效。肉毒毒素注射治疗可能对运动障碍性局灶性疼痛有效。包括NSAIDs（非甾体类药物）、阿片类药物、抗抑郁药和反复经颅磁刺激术等其它治疗均被发现对帕金森病疼痛症状有效。临床医师应当知晓处方麻醉药物可增加患者跌倒的风险、加重便秘症状、并且使帕金森病症状恶化。
对晚期帕金森病的非药物治疗
非药物治疗包括物理治疗、职业治疗、语言治疗、吞咽治疗和心理咨询，对帕金森病患者可能有所助益。当这些多学科的治疗方法组合合适时，能使许多晚期帕金森病患者从中获益。
结论
尽管现在我们对帕金森病有了更好的了解、开发了新的治疗方法，可是大多数帕金森病患者最终还是会出现进行性功能残障。在晚期帕金森病患者中，最优化多巴胺能药物使用方案是一种强有力的选择。
在一些经过筛选的病例中，晚期帕金森病患者可通过侵入性治疗获益。DBS
包括物理治疗、职业治疗、语言治疗、吞咽治疗和心理咨询在内的跨学科治疗方案可能对晚期帕金森病患者有所助益。
该综述回顾了目前已有的帕金森病（PD）早期治疗方法，尚在研究中的早期治疗药物以及不同类型的运动对 PD 的潜在获益。
简介
据估计全球约有 500 多万帕金森病（PD）患者，美国有 100 万 PD 患者，并且在未来的十年内将呈快速增长趋势。尽管其发生率不断增加，但近二十年内早期 PD 的治疗药物却没有发生太大变化，只是在药物使用，剂量，以及为减少不良反应而进行联合药物治疗方面有一些进展。已有的治疗仍然是关注于多巴胺能系统，包括最主要的左旋多巴 / 卡比多巴，单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂以及多巴胺受体激动剂等。
有关早期帕金森病治疗的研究聚焦于改善和开发更多的持续多巴胺能释放系统，或者其他的神经递质系统，以及明确可能的神经保护治疗。除了药物治疗以外，越来越多研究感兴趣于各种形式的运动进行早期干预。本文对目前已有的早期治疗方法，尚在研究中的早期治疗药物以及运动对 PD 的可能获益等进行了综述。
早期帕金森病现有治疗方法
早期帕金森病最佳治疗方案的选择是高度个体化的。需要考虑多种因素，包括患者的年龄，症状，严重程度，职业，生活方式，认知功能，行为和精神状态，其他合并疾病。目前早期帕金森病的治疗药物包括左旋多巴 / 卡比多巴，多巴胺能受体激动剂（即释和缓释的普拉克索和罗匹尼罗，罗替戈汀透皮系统）以及 MAO-B 抑制剂（雷沙吉兰和司来吉兰）（见表 1）。
表 1. 目前已有 PD 早期治疗药物的 RCT 研究
NMDA 受体激动剂金刚烷胺用的较少，但也有少数研究显示其对于轻度患者核心症状的治疗获益。抗胆碱能药物可应用于较为年轻的患者中以控制震颤的症状，但由于其认知功能，意识状态，幻觉，口干，便秘等方面的风险限制了使用。
左旋多巴 / 卡比多巴
左旋多巴 / 卡比多巴仍然是目前为止治疗所有阶段 PD 患者最有效的治疗药物。既往普遍认为长期使用高剂量左旋多巴会导致运动症状波动和异动症的发生。然而，ELLDOPA 研究显示左旋多巴治疗在 2 年内诊断为 PD 的新发患者 40 周之后，疗效和左旋多巴诱导的运动并发症均呈剂量依赖式的增加。
采用 600mg/ 天左旋多巴治疗的 PD 患者中，异动症的发生率为 16.5%，远远高于 150mg/ 天和 300mg/ 天治疗患者中 2-3% 的发生率；类似的，采用 600mg/ 天左旋多巴治疗的 PD 患者中，运动症状波动的发生率为 30%，远远高于低剂量治疗患者中 13-18% 的发生率。
这些研究结果导致了在早期帕金森病中使用左旋多巴的最主要的两条治疗策略。第一条为早期使用左旋多巴治疗，应特别在那些发病年龄较大，且对于其他药物所致的不良反应较敏感的患者中使用。类似的，左旋多巴应该作为工作人群或者因为其他原因需要最大程度改善症状的人群初始治疗的首选。但需要注意的是，剂量不能够超过 600mg/ 天，其他药物像多巴胺受体激动剂以及 MAO-B 抑制剂可以作为联合治疗药物以延缓运动并发症的发生。
第二条治疗策略为使用 MAO-B 抑制剂或者多巴胺受体激动剂，应特别在年轻患者中使用，或者作为左旋多巴的辅助治疗一起用于维持和控制症状。
左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋
左旋多巴 / 卡比多巴加用儿茶酚 -O- 甲基转移酶抑制剂恩他卡朋作为早期 PD 的治疗选择之一，旨在维持或改善左旋多巴的疗效，减少异动症的发生。在 FIRST-STEP 研究中，未接受多巴胺能药物治疗的 PD 患者随机分配接受左旋多巴 / 卡比多巴治疗或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗；两组患者在运动症状波动或异动症的发生率方面无显著差异，但 UPDRS-ADL 以及运动评分支持左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组。
STRIDE-PD 研究旨在探索未服用左旋多巴的 PD 患者出现异动症的时间，这些患者随机分配接受左旋多巴 / 卡比多巴或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗。研究结果显示左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组患者异动症发生率显著增加，且发生时间早于左旋多巴 / 卡比多巴治疗组患者。两组患者运动症状波动或运动功能之间无显著差异，但左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组患者多巴胺能相关不良事件发生率增加。
值得注意的是，不管是哪一个治疗组的患者，在每天服用左旋多巴剂量 >400mg 的患者中，异动症的发生率均显著增加。这些研究结果表明左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗并不是早期帕金森病治疗的一个很好的选择。
需要指出的是，STRIDE-PD 研究的阴性结果可能由于以下几方面原因所致，包括持续多巴胺能治疗理论并不正确的可能性。然而，一个更可能的解释是，左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治疗组选择的左旋多巴治疗剂量过高，这是导致异动症发生率增加的原因。
对 STRIDE-PD 研究的进一步分析数据表明发病年龄较轻，北美地区人群，低体重，女性以及 UPDRS-ADL 评分更高是出现异动症的最强预测因素。类似的，出现运动症状波动的最强预测因素包括更高的左旋多巴剂量，北美地区人群，女性以及 UPDRS-ADL 和运动评分更高。
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂用于早期 PD 治疗的疗效已得到了很好的验证（表 1）。与安慰剂相比，即释普拉克索可改善 UPDRS 运动项评分 3-6 分，0.5mg 和 0.75mg 每日两次的用法与 0.5mg 每日三次的用法相比疗效相似。每日一次缓释普拉克索和每日三次即释普拉克索相比疗效相当，且均优于安慰剂治疗。
与安慰剂相比，即释罗匹尼罗可改善 UPDRS 运动项评分 5 分左右。每日一次缓释剂型的罗匹尼罗与每日三次即释剂型治疗疗效相当。罗替戈汀是唯一一个用于早期 PD 的透皮贴剂，与安慰剂相比，可改善 UPDRS 运动项评分 1-5 分。
在服用多巴胺受体激动剂患者中日间嗜睡和冲动控制障碍的发生应引起注意。据报道，服用多巴胺受体激动剂的 PD 患者中日间嗜睡的发生率高达 21%，突然入睡（可发生在驾驶中）的发生率约为 1%。冲动控制障碍，包括病理性赌博，强迫进食，强迫购物以及性行为异常等与多巴胺受体激动剂使用相关。纳入超过 3000 例 PD 患者的 DOMINION 研究显示冲动控制障碍的发生率约为 14%。
任何一种类型的抗帕金森病治疗的药物均可能出现冲动控制障碍，但研究显示服用多巴胺受体激动剂治疗的 PD 患者发生率为 17%，而服用其他药物治疗患者发生率为 7%。停用药物治疗后，冲动控制障碍通常可以缓解。
初始治疗是采用左旋多巴还是多巴胺受体激动剂治疗目前仍存在争议。普拉克索的 CALM-PD 研究以及罗匹尼罗 056 研究回顾性比较了左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗疗效。在两项研究中，左旋多巴治疗组均占有优势，然而与多巴胺受体激动剂治疗相比，运动症状波动和异动症的发生率也同样增加。这些研究结果表明初始采用多巴胺受体激动剂治疗可延缓运动并发症的发生。
然而，在一项纳入早期每日服用左旋多巴剂量大于 600mg 的 PD 患者的研究中，将这些患者随机分配接受缓释罗匹尼罗或者额外的左旋多巴治疗，发现两组患者运动功能改善类似，但接受左旋多巴治疗组患者异动症发生率更高。这些研究表明，每日左旋多巴的治疗总剂量与异动症的发生更密切相关，而不是初始治疗是左旋多巴还是多巴胺受体激动剂。这同时也表明采用低剂量的不同药物的联合使用可能是兼顾疗效和降低运动并发症的最佳治疗选择。
MAO-B 抑制剂
MAO-B 抑制剂通常可作为 PD 的初始治疗选择，尤其是对于轻度症状的 PD 患者。尽管与安慰剂相比，其有显著的症状改善作用，但其作用普遍小于左旋多巴或多巴胺受体激动剂的作用（表 1）。与安慰剂相比，司来吉兰治疗早期 PD 患者可改善 UPDRS 运动项评分 1-4 分。一项长达 5 年的研究表明，与安慰剂治疗或加用左旋多巴作为初始治疗的患者相比，采用司来吉兰作为初始治疗的患者其 UPDRS 评分更佳，运动并发症更少，需要添加左旋多巴的比例更低。
类似的，在 TEMPO 和 ADAGIO 研究中，与安慰剂相比，雷沙吉兰治疗早期 PD 患者可改善 UPDRS 运动项评分 2-3 分。采用延迟治疗研究设计时显示，与初始安慰剂治疗或 6-9 个月后才采用雷沙吉兰治疗的患者相比，初始即采用雷沙吉兰治疗的患者其 UPDRS 评分改善更佳，即使是在 6.5 年以后，改善也同样存在。雷沙吉兰不如其他类型的抗帕金森病治疗药物疗效显著的原因可能是由于研究本身纳入的患者症状就极轻。
在对 ADAGIO 研究的亚组分析数据显示在对总体 UPDRS 评分大于 25.5 分的 PD 患者进行分析时，与安慰剂相比，雷沙吉兰可改善 UPDRS 运动评分 6.4 分，而纳入所有 PD 患者（平均 UPDRS 评分为 20 分）进行分析时，这一改善值仅为 3 分。司来吉兰和雷沙吉兰均被作为神经保护性药物而进行研究，然而，目前尚没有足够的证据表明这两种药物有明确的神经保护作用。
尚在开发中的早期 PD 药物
有关早期 PD 治疗药物的研究目标之一就是明确一种具有疾病修饰或者神经保护作用的治疗药物。已有许多不同研究设计的不同作用机制的药物研究，但尚没有发现一种具有明确神经保护作用的药物。这部分将会回顾既往已发表的有关早期 PD 治疗尚在研究中的治疗药物的临床研究（表 2）。
表 2. 尚在研究中的 PD 早期治疗药物的 RCT 研究
IPX066
IPX066 是一种左旋多巴 / 卡比多巴新剂型，其是独一无二的，因为其含有即释和缓释两种作用成份，目的是利用即释部分控制正常，利用缓释部分更长时间维持即释药物的治疗获益。APEX-PD 研究纳入了 381 例为服用其他多巴胺能药物的早期 PD 患者，其平均病程在 2 年以内，在这项随机双盲安慰剂对照的 30 周研究中，评估了 IPX-066 治疗的疗效和安全性。患者被随机分配接受安慰剂治疗或 145mg,245mg,390mg IPX-066 每日三次的治疗。
与安慰剂相比，三种剂量的药物治疗组患者在 UPDRS 精神状态，ADL，运动评分以及总评分，PDQ-39 评分方面均显著占优。在 IPX-066 三种治疗剂量组疗效之间没有显著差异，尽管剂量更大组呈现疗效更佳的趋势。最常见的不良反应为恶心，头痛，眩晕以及失眠，在较高剂量的两个治疗组中更常见。390mg 治疗组中异动症的发生率为 5.1%，245mg 组中为 3.8%，145mg 治疗组中为 2.3%。研究者总结说 145mg 每日三次治疗最有最佳的治疗获益和风险平衡。
沙芬酰胺
沙芬酰胺具有多种作用机制，包括 MAO-B，多巴胺重摄取以及谷氨酸抑制作用。已有两项有关沙芬酰胺用于早期 PD 患者治疗的随机双盲安慰剂对照研究。在第一项研究中，172 例早期 PD 患者随机分配接受 0.5mg/kg 体重或 1.0mg/kg 体重的沙芬酰胺治疗或安慰剂治疗。患者在研究入组前未接受过其他药物治疗。研究显示 1.0mg/kg 体重的沙芬酰胺治疗组患者与安慰剂相比 UPDRS 评分显著改善，两组之间不良事件没有显著统计学差异。
在第二项为期 24 周的研究中，以接受稳定剂量的多巴胺受体激动剂治疗的 270 例早期 PD 患者（病程小于 5 年）被随机分配接受沙芬酰胺（100mg 或 200mg）或安慰剂治疗。与安慰剂相比，100mg 沙芬酰胺治疗患者 UPDRS 运动项评分显著改善，然而 200mg 治疗组与安慰剂组之间没有显著差异。三组之间不良反应发生类似。
帕多芦诺
帕多芦诺是一种 5HT-1A 受体激动剂和部分多巴胺受体激动剂。在一项纳入 139 例未经治疗的早期 PD 患者的 RCT 研究中，帕多芦诺与安慰剂相比，显著改善患者 UPDRS 评分。最常见的不良反应包括恶心，眩晕，嗜睡，头痛，无力等。
此外，帕多芦诺的疗效还在两项 RCT 研究中得到验证，一项入选 468 例患者的剂量探索性研究，比较 6mg/ 天和 12mg/ 天剂量的差异；另一项是入选 334 例患者的固定剂量研究，比较 12-42mg/ 天或安慰剂的效果。两项研究均显示帕多芦诺与安慰剂相比显著改善 UPDRS 运动项评分，但不良事件较安慰剂组更多，包括嗜睡，恶心，以及眩晕，大部分发生在药物剂量滴定期间。
运动锻炼
越来越多认识到早期运动锻炼对于 PD 患者的潜在获益。普遍认为患者如果从诊断为 PD 起至疾病全程都进行运动锻炼其获益会更长久，但这种假设主要是基于临床经验而非对照性研究。一项纳入 39 项运动锻炼相关研究 1827 例 PD 患者的综述表明，大部分研究都显示了运动锻炼的短期获益，尤其是在步态，平衡功能以及残疾评分方面。同时也显示没有明确的证据表明哪一种运动形式更优。
在一项纳入 31 患者的随机化延迟启动治疗的研究中，早启动 6 个月运动锻炼的 PD 患者 UPDRS 运动项评分并不优于延迟启动的患者，但早启动治疗的患者抑郁症状改善明显优于延迟启动组。
在另一项纳入不同阶段 PD 患者的随机对照研究中，比较了每两周一次的太极拳，阻力训练，伸展运动持续 6 周后对患者的影响。与伸展运动相比，太极拳，阻力训练明显改善患者的步态，平衡和运动功能。此外，与阻力训练相比，太极拳改善姿势不稳，步距以及整体功能方面更优。一项对此研究的随访研究发现与阻力训练和伸展运动相比，太极拳明显改善患者的生活质量。
一项随机化 16 个月的研究比较了在经过监督下灵活性 / 平衡 / 功能训练，监督下有氧运动以及家庭锻炼三种不同运动模式对 PD 患者 UPDRS-ADL 评分的影响。只有第一组患者显示 ADL 评分的改善。
另一项试验性研究入组了 4 例病程在 1 年内的新诊断为 PD 的患者，通过 18F-fallypride-PET 成像比较强化跑步机运动与不运动患者相比多巴胺 D2 受体活性，以及患者姿势控制和运动功能。结果显示运动组患者 D2 受体活性和姿势控制能力优于不锻炼组。
这些研究表明运动对早期 PD 患者身体功能的潜在改善，以及可能的疾病修饰作用。此外，也有研究显示职业治疗可改善患者 ADL。然而，需要更大型对照研究进一步明确运动锻炼以及职业治疗对 PD 的影响，以及明确哪种类型的锻炼或者职业治疗最有效。
总结
早期 PD 治疗目标是有效控制症状的同时也能够延缓运动症状波动以及异动症的发生。采用目前已有的治疗药物越来越多倾向于小剂量左旋多巴维持联合其他药物治疗，主要是多巴胺受体激动剂以及 MAO-B 抑制剂，以尽量延缓运动并发症的发生。
正在进行中的研究旨在明确新的症状性和神经保护性治疗，包括多巴胺能的化合物以及不直接作用于多巴胺能系统的药物。部分研究关注于更早期运动干预的潜在获益。未来的研究需要明确对 PD 有明确神经保护性作用的药物，开发新的治疗药物，明确运动疗法的全面获益，以及哪一种运动形式最有效及其可能带来的疾病修饰作用。
学习要点
研究表明维持每日较小剂量（<600mg/d）左旋多巴可能对于延缓运动并发症的发生更为重要，而不论其起始治疗药物是左旋多巴还是其他；
IPX066 是左旋多巴 / 卡比多巴的一种新剂型，研究显示其疗效与现有药物相当或更优，与现有左旋多巴制剂相比，可减少异动症的发生；
沙芬酰胺及帕多芦诺目前尚在研究中，两种药物均有独特的作用机制，而不仅仅只是针对多巴胺耗竭；
更早期，规律且持续的运动锻炼可能改善患者运动功能，抑郁症状以及生活质量；
未来的研究需要明确运动锻炼除改善身体功能之外是否确实具有疾病修饰作用。
脑深部电刺激术（DBS）是一种可逆性且可调节性的脑部刺激的形式（也成为功能神经外科手术），通过手术植入电极，对特定的脑部结构或环路进行局灶性电刺激。自上世纪 90 年代起，高频 DBS 治疗成为许多神经疾病的一种有效的治疗方法，包括癫痫、各种运动障碍疾病和疼痛疾病。采用 DBS 治疗帕金森病（PD）患者意外发现其情绪和行为的改善提示 DBS 或可成为精神疾病的一种治疗方法。
脑深部电刺激术（DBS）越来越广泛应用于神经和精神领域疾病的治疗中，近期发表于 Headache 杂志的一篇综述总结了采用 DBS 治疗八种精神疾病和头痛性疾病的进展，并指出了未来研究的方向。
1. 强迫症（OCD）
OCD 以强迫观念、仪式行为、先占观念以及强迫行为等为主要表现，严重影响患者社会和职业功能。常规治疗方法包括 SSRI 类药物，通常辅以非典型神经安定类药物或苯二氮卓类以及特定的心理治疗。但即使经过充分的治疗，仍有 20%-40% 的 OCD 患者遗留残疾。OCD 潜在的病理生理学基础包括眶 - 额 - 纹状体 - 丘脑 - 皮层环路功能异常，难治性 OCD 患者可采用额叶白质切除术以及立体定向手术。
1999 年，Nuttin 及其同事发表了内囊前肢（ALIC）高频电刺激治疗结果，显示应答率约为 50%。其后的一些研究以腹侧内囊 / 腹侧纹状体（VC/VS）为治疗靶点，应答率约为 62%。其他一些靶点还包括丘脑底核（STN）、伏隔核（NA）以及丘脑下脚，应答率为 10%-100% 不等。
基于以上研究结果，FDA 于 2009 年批准了 DBS 治疗成人难治性 OCD。然而，长期研究尚未完成，其疗效的持续性尚不能肯定，并且最佳的治疗靶点尚不明确。
2. Tourette 综合征（TS）
TS 是抽动症的一种严重形式，可见多种运动性抽动以及一种或多种声音性抽动。TS 可与 OCD 或头痛疾病合并存在。其潜在的机制为腹侧 - 纹状体 - 丘脑 - 皮质回路功能异常。神经影像学研究显示前扣带回、前运动皮层以及背侧前额叶皮质多巴胺能活动性增强。功能性研究显示眶额叶皮层、前扣带回以及尾状核活动性增强。
既往采用感染丘脑环路的立体定向手术显示治疗 TS 有效。目前有 8 个 DBS 治疗的靶点，包括 2 个丘脑靶点、2 个苍白球（GP）靶点，以及 NA、ALIC、STN 和内侧苍白球。已有研究显示大部分接受 DBS 治疗的患者抽动和行为症状好转，应答率约为 37%-82%。
3. 难治性抑郁症（TRD）
TRD 定义为对 2 种或 2 种以上抗抑郁药物治疗无效的重性抑郁症，其为一种异质性的复杂疾病。既往手术研究的结果显示其潜在的病理生理学为皮层 - 纹状体 - 丘脑 - 皮层环路调节障碍。因此，膝下扣带回（25 区）、VC/VS、NA 以及膝下扣带回成为 DBS 治疗的可能靶点。开放性研究显示这些靶点治疗效果相当，应答率在 45%-53% 之间；RCT 研究正在进行中。
4. 双相情感障碍（BAD）
BAD 是一种患者同时经历抑郁及躁狂两个时期发作的情绪障碍性疾病，其抑郁发作更频繁，但持续时间更短。迄今有关 DBS 治疗 BAD 的数据有限。一项以膝下扣带回为靶点的 DBS 治疗双相抑郁的研究显示其应答率分别为 92% 和 58%，安全性和不良反应类似于单相抑郁治疗的情况。
尽管有关 DBS 治疗双相抑郁有效性的数据很少，但大量双盲研究显示 PD 患者中出现 DBS 治疗诱发的躁狂。与 GP 靶点相比，STN 靶点治疗发生躁狂更常见。其可能的发生机制之一为前扣带回皮层腹侧激活增加，与功能影像学研究结果一致。
5. 精神分裂症
目前为止，尚没有 DBS 治疗精神分裂症的人体研究，精神分裂症并不与头痛合并存在。一项以海马为治疗靶点的动物研究显示神经心理学方面的改变，并可逆转边缘下区和丘脑背内侧核的缺陷。
6. 丛集性头痛（CH）
已有大量 DBS 治疗 CH 的病例报道。2003 年 Franzini 小组进行了首次病例报道。纳入了 5 例药物难治性 CH 患者，采用同侧下丘脑电刺激。所有患者症状均缓解，缓解持续时间为 2-22 个月。2006 年该小组又报道了 16 例患者的治疗结果，其中 13 例患者疼痛显著改善，10 例患者无疼痛发作，其余 3 例患者仅有周期性发作，到达稳定改善的时间为 42 天。不良反应包括 1 例患者出现第三脑室小规模亚临床脑出血。
随后，比利时一个研究小组报道了慢性 CH 患者接受 DBS 治疗的结果。研究纳入了 6 例患者，接受同侧下丘脑靶点刺激，平均随访时间为 14.5 个月。2 例患者疼痛完全缓解，1 例患者每月发作次数小于 3 次，而第 4 例患者在完全缓解之前有 7 个月发作时间。1 例患者由于手术期间发生惊恐发作而退出研究，另 1 例患者出现动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血，3 个月后死亡。
2007 年加利福尼亚大学研究人员报道了 4 例患者的病例系列研究。在为期 1 年多的随访中，2 例患者的头痛频率和强度均有超过 50% 的改善。其余 2 例患者也有不同程度的缓解，其中 1 例患者出现持续偏侧颅痛，CT 显示为阴性，推测可能由于电极安置错误所致，在关闭装置 3 个月后患者头痛缓解。
2007 年梅奥诊所进行的研究报道了 2 例 DBS 治疗有效的慢性 CH 患者，两例患者头痛发作频率分别从 60 次 / 月以及 6 次 / 月下降至 8 次 / 月和 3.5 次 / 月。2008 年德国团队报道了 6 例慢性 CH 患者治疗结果，患者经过 17 个月随访发现，3 例患者完全缓解，1 例患者 6 个月后完全缓解，2 例患者有较小的改善，无不良事件报道。
7. 阵发性偏侧颅痛 (PH)
一项 2009 年的病例报道显示接受 DBS 的 PH 患者症状缓解，其治疗靶点为同侧下丘脑后部。
8. 短暂单侧神经痛样头痛伴结膜充血和流泪（SUNCT）
研究显示目前已有 2 例 SUNCT 患者接受 DBS 治疗。首例患者是由米兰研究小组 2005 年报道的，该例患者药物治疗无效，且平均每天发作达 70 多次。在接受刺激后，患者有一段无发作的时期，但刺激停止后再次发作；刺激反复进行了多次，最终患者加用拉莫三嗪治疗以控制发作。
第 2 例患者是 2009 年梅奥诊所报道的，该例患者在接受 DBS 治疗前平均每日发作 120 余次，接受治疗后患者发作频率逐渐减少至 25 次，而不需要其他辅助药物治疗。
总结
既往的观念认为精神疾病是由于特定的脑区功能障碍所致；而已有的 DBS 治疗文献对这一观念提出了挑战，其显示精神疾病可能是由于连接不同脑区的神经环路的功能障碍所致。这些神经环路可作为治疗的靶点，已有的文献并未显示其中某一个靶点优于其他靶点的证据。
何时开展 DBS 治疗，如何治疗仍然存在很多问题。在应用 DBS 治疗前，应该先使用药物。由于 DBS 是有创性操作，因此很难进行随机对照临床研究。因此，DBS 目前仅作为难治性患者的唯一治疗方法。
在神经科疾病中，对药物、微创性手术或外周神经刺激术治疗无效的难治性头痛性疾病给患者带来了沉重负担，而 DBS 是治疗这些疾病的有希望方法之一。然而目前尚没有随机对照性研究，仅仅只是病例系列报道。同时更重要的是需要扩展 DBS 治疗头痛性疾病的范围，包括更为常见但致残性更严重的疾病，比如慢性偏头痛。
