帕金森专辑【四】帕金森病的药物治疗

前面几篇的内容分别对帕金森的病理、临床表现及诊断进行了介绍。

PD机制简介：

应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理。药物治疗作为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充手段。

目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益。

本篇主要来学习一下帕金森病的药物治疗。

一.常用抗PD药物简介

帕金森病药物治疗的原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、改善DA递质功能药物等。

常用抗PD药物有：

1.抗胆碱能药

目前国内主要应用苯海索。

剂量：剂量为1-2mg，3次/d。

适用：主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。对<60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；

注意：对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

2.金刚烷胺

药理：金刚烷胺的抗帕金森病机制主要是促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用，从而改善帕金森病患者的症状。

剂量：剂量为50-100mg，2-3次/d，末次应在下午4时前服用(避免失眠)。

适用：对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助（C级证据）。

注意：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

3.复方左旋多巴

复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：是治疗本病最基本、最有效的药物，对强直、少动、震颤等均有良好疗效。

药理：补充外源性多巴胺前体(替代)，左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准” 。

代表药物：美多巴标准片、息宁控释片。

剂量：初始用量62.5-125mg，2-3次/日，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现不良反应为止，餐前1小时或餐后1个半小时服药。

注：以往主张尽可能推迟应用，因为早应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量（400mg/d以内）并不增加异动症的产生。

复方左旋多巴有常释剂、控释剂、水溶剂等不同剂型：

控释剂特点是血药浓度比较稳定，且作用时间较长，有利于控制症状波动，减少每日的服药次数，但生物利用度较低，起效缓慢，故将标准片转换为控释片时，每日首剂需提前服用，剂量应作相应增加；

弥散型美多巴，为水溶剂，其特点是易在水中溶解，便于口服，吸收和起效快，且作用时间与常释剂相仿，适用于晨僵、餐后“关闭”状态、吞咽困难患者；左旋多巴甲酯及乙酯（加速吸收药），其特点适用于晚期伴严重运动并发症患者。

注意：副作用有周围性和中枢性两类。前者为恶心、呕吐、低血压、心律失常（偶见）；后者有症状波动、异动症和精神症状等。活动性消化道溃疡者慎用，闭角型青光眼、精神病患者禁用。

4.DR激动剂

目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于早发型患者。

因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，可以减少或推迟运动并发症的发生。

激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。

DR激动剂有两种类型，常见的有：

注：麦角类DR激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化现已不主张使用，而非麦角类DR激动剂没有该副作用。

目前国内上市的非麦角类DR激动剂有：

①吡贝地尔缓释片：初始剂量25mg，每日2次，第二周增至50mg，每日2次，有效剂量150mg/d，分3次口服，最大不超过250mg/d。

②普拉克索：有常释剂和缓释剂。常释剂的用法：初始剂量0.125mg，每日3次，每周增加0.125mg，每日3次，一般有效剂量0.5-0.75mg，每日3次，最大不超过4.5mg/d；缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，只需每日1次服用。

③罗匹尼罗：有常释剂和缓释剂，国内仅有缓释剂，起始剂量2mg，第2周开始剂量增至4mg，若不能有效控制症状，则可渐增剂量，每次增加日剂量2mg，每次间隔一周或更长，直至达到8mg/d。一般有效剂量4-8mg/d，最大日剂量24mg。

国内上市的麦角类DR激动剂有：

①溴隐亭：0.625mg，每日1次，每隔5天增加0.625mg，有效剂量3.75-15mg/d，分3次口服；

②α-二氢麦角隐亭：2.5mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d，分3次口服。

上述5种药物之间的剂量转换为，吡贝地尔：普拉克索：罗匹尼罗：溴隐亭：α-二氢麦角隐亭=100：1：5：10：60。

5.MAO-B抑制剂

药理：MAO-B（单胺氧化酶Ｂ）抑制剂：其能阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。与复方左旋多巴合用可增强疗效，改善症状波动，单用有轻度的症状改善作用。

用法：目前国内有司来吉兰和雷沙吉兰。

①司来吉兰（selegiline）：用法为2.5-5mg，每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E 2000IU 合用；

②雷沙吉兰（rasagiline）：用法为1mg，每日1次，早晨服用；

新剂型zydis selegiline（口腔黏膜崩解剂）的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1.25-2.5mg/d，目前国内尚未上市。

注意：胃溃疡者慎用，原则上禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。

6.COMT抑制剂

药理：COMT（儿茶酚-氧位-甲基转移酶）抑制剂，恩他卡朋和托卡朋通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，并能增加其进脑量。托卡朋还能阻止脑内多巴胺降解，使脑内多巴胺浓度增加。

COMT抑制剂与复方左旋多巴合用，可增强后者的疗效，改善症状波动。

①恩托卡朋：每次100-200mg，服用次数与复方左旋多巴次数相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，须与复方左旋多巴同服，单用无效。

②托卡朋：每次100mg，每日3次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6小时服用，可以单用，每日最大剂量为600mg。

注意：副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密监测肝功能，尤其在用药前3个月。

二.药物用药原则

以达到有效改善症状，提高工作能力和生活质量为目标。提倡早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能达到延缓疾病的进展。

坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率；

治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素。尽量避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。

根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将Hoehn-Yahr 1-2.5级定义为早期，Hoehn-Yahr 3-5级定义为中晚期。

以下分别对早期和中晚期的治疗予以介绍:

三.早期PD治疗

（一）早发型（<65岁）且不伴有智能减退的患者首选药物原则：

（二）晚发型（≥65岁）或有伴智能减退的患者首选药物原则：

四.中晚期PD治疗

一方面要继续力求改善患者的运动症状，另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。

（一）运动并发症

运动并发症（症状波动和异动症）是中晚期患者常见的症状，也是最棘手的治疗难题。运动并发症的治疗以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主。

1. 症状波动的治疗：

症状波动主要有两种形式：

①疗效减退（wearing-off）或剂末现象：指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血药浓度波动而发生波动，可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，或加用雷沙吉兰或恩他卡朋（治疗剂末现象的A级证据），也可加用DR激动剂；

②“开-关”现象（on-off phenomenon）：指症状在突然缓解（“开期”）与加重（“关期”）之间波动，“开期”常伴异动症，可应用长效DR激动剂，或微泵持续输注左旋多巴甲酯或乙酯（“开-关”现象多见于病情严重者，发生机制不详，与服药时间、血浆药物浓度无关、处理困难）。

2.异动症的治疗：

异动症又称为运动障碍，常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干。

异动症可能的机制：PD患者接受5年及以上左旋多巴治疗后有40%-50%的患者可出现左旋多巴诱发异动症。关于左旋多巴诱发异动症的发病机制研究有较多学说，由于纹状体多巴胺能神经元丧失，多巴胺能神经元对左旋多巴的摄入大量减少，使得纹状体突触间隙的多巴胺大量堆积，导致纹状体突触前膜对多巴胺的缓冲能力减弱，服用左旋多巴后，纹状体内多巴胺递质水平波动较大，突触后多巴胺受体也处于超敏状态，从而导致纹状体可塑性及下游基因、蛋白质和神经递质发生变化，使纹状体信号输出通路改变，导致发生异动症。其他非多巴胺能系统递质如：5-羟色胺，谷氨酸，腺苷，GABA，组胺，肾上腺素受体和大麻素受体也被认为在左旋多巴诱发异动症的发展中起作用。

异动症主要有三种形式：

①剂峰异动症：常出现在血药浓度高峰期（用药1-2小时），与用药过量或多巴胺受体超敏有关，可适当减少复方左旋多巴单次剂量（若此时运动症状有加重可加用DR激动剂或COMT抑制剂），加用金刚烷胺或氯氮平，若在使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。

②双相异动症：发生于剂初和剂末，若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；加用长半衰期的DR激动剂或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积（AUC）的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症；微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯更有效。

③肌张力障碍：表现为足或小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DR激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片。发生于“关”期或“开”期的肌张力障碍可适当增加或减少复方左旋多巴用量。

3.步态障碍的治疗：

有些PD患者会出现开步及转身困难（冻结步态），也是摔跤的最常见原因，目前缺乏有效的治疗措施，MAO-B抑制剂和金刚烷胺对少数患者可能有帮助。

主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。

（二）非运动症状

帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍，需给予积极、相应的治疗。

这里重点强调一下精神障碍的甄别：

首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上措施患者的症状仍然存在，在不明显加重帕金森病的运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致，就要考虑对症用药。

常见用于PD非运动症状的药物：

参考文献：

1.中国帕金森病治疗指南(第三版).中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中华神经科杂志, 2014,(6):428-433

2.《神经病学(第8版)》人卫版教材

3.《帕金森病治疗策略及进展》ppt.--许二赫(首都医科大学宣武医院神经内科)

4.《帕金森病不同阶段，怎样合理用药？》--【唐都功能神经外科】公众号