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空军总医院神经精神专业主任医师 刘红巾教授 根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将hoehn-yahr1～2级定义为早期， hoehn-yahr3～5级定义为中晚期。（Hoehn-Yahr分级表是一个用来纪录帕金森症病情的分级表。此表于1967年发表于美国Neurology刊物上，作者为Melvin Yahr和Margaret Hoehn。0期：无症状。1期：单边/侧身体受影响，但没有影响平衡。1.5期：身体单侧受影响，并影响平衡。2期：身体双边/侧受影响，但没有影响平衡。2.5期： 身体双边受影响，但是在拉动试验(pull test)下能够自行恢复平衡。3期： 平衡受影响，轻度到中度疾病。但患者可以独立生活。4期：重度病残，但患者可以自行走动和站立。5期：在没有他人帮助的情况下，只能卧床或坐轮椅)。 一、早期帕金森病的治疗 疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。 因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机， 对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。 早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、 关心与支持）和药物治疗。 一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。 药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。 疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。 疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。 目前，临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型（MAOB）抑制剂、多巴胺受体（DR）激动剂和大剂量辅酶Q10等。 （一）首选药物原则 1、早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：①非麦角类DR激动剂如普拉克索等；②MAOB抑制剂如司来吉兰等；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤复方左旋多巴（美多巴）+儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。 首选药物并非按照以上顺序，需根据不 同患者的具体情况而选择不同方案。 若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤；若患者由于经济原因不能承 受高价格的药物，则可首选方案③；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④ 或⑤；也可在小剂量应用方案①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④。 对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠 佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索（安坦）。 2、晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。 随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAOB抑制剂或COMT抑制剂治疗。 尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。 （二）治疗药物 1、抗胆碱能药：目前国内主要应用苯海索，剂量为1～2mg，3次／天。 主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。 对＜60岁的患者，要告知长期应用本类药 物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能， 一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；对≥60岁的 患者最好不应用抗胆碱能药。 狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。 2、金刚烷胺：剂量为50～100mg，2～3次／天，末次应在下午４时前服用。 对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助。 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。 3、美多巴：初始用量为62.5～125mg，2～3次／天，根据病情而逐 渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用 的适宜剂量维持，餐前1ｈ或餐后1.5ｈ 服药。 以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早 期应用小剂量（≤400mg／天）并不增加异动症的发生。 复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。 活动性消化道溃疡者慎用，狭角型 青光眼、精神病患者禁用。 4、DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。 因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。 激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、 性欲亢进等）的发生率较高。 非麦角类DR激动剂如普拉克索：有２种剂型： 常释剂和缓释剂。 常释剂的用法：初始剂量为0.125mg，每日3次，每周增加0.125mg，每日3次，一般有效剂量为0.5～0.75mg，每日3次。 5、MAOB抑制剂：主要有司来吉兰和雷沙吉兰，其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。 司来吉兰（常释剂）的用法为2.5～5mg，每日2次， 在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠。 胃溃疡者慎用，禁与５-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI）合用。 6、COMT抑制剂： 恩托卡朋用量为每次100～200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多， 也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。 二、中晚期帕金森病的治疗 中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。 对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理非运动症状和一些运动并发症。 昨天红巾大夫头条文章专述了非运动症状，今主述运动并发症。 运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，见于服用左旋多巴的患者。 1、症状波动的治疗：症状波动 主 要 包 括 剂 末 恶 化、 开-关 现 象 。是指在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退（剂 末 恶 化），导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状（开-关 现 象）。调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（DBS）亦有疗效（后续文章专述）。 对剂末恶化的处理方法 为：①不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原剂量不大的情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数；②由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择；③加用长半衰期的DR激动剂；④加用对纹状体产生持续性DA能刺激的COMT抑制剂；⑤ 加用MAOB抑制剂；⑥避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1ｈ或餐后1.5ｈ服药，调整蛋白饮食可能有效。 对开-关现象的处理较为困难，可以选用口服DR激动剂。 2、异动症的治疗：异动症又称为运动障碍，是各种不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。异动症包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍，是左旋多巴的一种直接效应。其他抗帕金森病药物造成异动症的可能性远远低于左旋多巴，但可能会加重左旋多巴治疗后出现的异动症。患者及其家属有时会将异动症误认为是进展性PD的表现，或是将它与震颤相混淆，而不认为其是治疗的可逆性结果。 对剂峰异动症的处理方法为：①减少每次复方左旋多巴的剂量；②若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂；③加用金刚烷胺；④加用非典型抗精神病药如氯氮平；⑤若使用复方左旋多巴控释剂，则换用常释剂，避免控释剂的累积效应。 对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：①若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；②加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动 症，也可能有助于改善剂初异动症。 对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对 “开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。 |
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