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上周五发布的调查问卷收到了大量的读者回馈，看到有这么多读者那么认真地写下对我们的建议和期许，健康君深受感动的同时也要特别谢谢大家一如既往的支持。还没有参与调查的童鞋可以点击本文末阅读原文填写，我们最后会选出五名幸运读者送出惊喜大奖：菠萝签名版的新书《癌症·真相》！ 另外有很多读者询问上周推送的文章《写于放疗结束一周年》，这是一篇非常打动人的读者来稿，其中讲述了作者治疗期间的心路历程，既真实又别具一格，感兴趣的读者可以回复114阅读。 今天的标题“体检要不要测肿瘤标志物？”是来自读者后台的提问，当然包括健康君在内的很多人也都有同样的疑问，相信大家读过今天的文章之后就可以斩钉截铁地回家告诉老爸老妈，健康人群真的不用查这些啦。 Rachel，本科毕业于大连理工大学，现为清华大学博士生，从事肿瘤生物学方向的研究。最近读到一则新闻，美国Pathway Genomics公司因推出了针对高风险患癌的健康人群而设计的早期血液诊断试剂盒(CancerInterceptTMDetect)，收到了美国药监局(FDA)的警告函。FDA指出，该公司的这项检测或类似检测并没有通过临床验证其可以用作癌症高风险人群的早期筛查。而在国内，各类体检机构也推出了高价格的防癌体检套餐，肿瘤标志物的筛查早已成为销售最火热的项目。那么肿瘤标志物到底能不能检测到肿瘤？有没有必要去做筛查呢？肿瘤标志物 (Tumor Marker)的定义很宽泛，是指反映肿瘤存在的物质，由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导产生，可以在组织或体液中被检测到。理想的肿瘤标志物只存在于肿瘤病人中，而不存在于正常人体内，而事实上，绝大部分体液中的肿瘤标志物既存在于肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤病人中，只是肿瘤病人的标志物浓度高于非肿瘤病人。大多数的肿瘤标志物是蛋白质，近来发现基因表达谱和DNA的变化也可作为肿瘤标志物（主要对肿瘤组织进行分析）。
目前被批准在临床上使用的肿瘤标志物有20多种，有些只和一种类型的肿瘤有关，有些和两种或多种类型的肿瘤有关，尚未发现存在广谱性的肿瘤标志物可以检测所有类型肿瘤。我们先介绍两个在医学诊断中的常用概念：敏感性（sensitivity）和特异性（specificity）。
敏感性是指诊断出患癌的肿瘤病人占实际肿瘤病人的比例，是准确鉴别出肿瘤病人的能力，理想的肿瘤标志物的敏感性是100%，即可以诊断出所有患癌的病人。
特异性则是指诊断为不患病的健康人占实际健康人的比例，是准确鉴别出正常人的能力，理想的肿瘤标志物的特异性也是100%，即不存在假阳性的存在，所有的健康人都被诊断为健康人。肿瘤标志物的使用存在一定的限制:
1）非癌症情况可能造成肿瘤标志物的升高。
2）由于个体差异性，并不是所有患有特定癌症的病人的一种肿瘤标志物都会升高。
因此，在临床实践中，肿瘤标志物的敏感性和特异性都低于100%。例如，甲胎蛋白AFP（alpha fetoprotein）是医学界公认诊断肝癌特异性最强的标记物和主要指标，但只有60%–80%的原发性肝癌病人的AFP升高，剩下20%-40%的病人并不升高，其特异性在41%–65%之间， 敏感性80%–94%（cut-off值20 ng/ml）。
因为敏感性和特异性的限制，虽然经过了多年的研究，目前通过临床验证的肿瘤标志物并不多。下面的表格总结了FDA批准的常见肿瘤标志物及其在临床上的应用。根据以上数据，我们不难发现，肿瘤标志物在临床上主要用于四个方面。肿瘤标志物值的高低常用于肿瘤的诊断，但肿瘤标志物不是肿瘤诊断的惟一依据，临床上需结合临床症状、影像学检查等其他手段综合考虑。肿瘤确诊一定要有组织或细胞病理学的诊断依据。另外，肿瘤标志物的定量检测有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。肿瘤标志物的定量检测可以用于判断病人的病情，预测病人的疾病发展情况。大部分肿瘤标志物的值和治疗效果相关，数值的变化可以反映治疗效果的好坏。肿瘤标志物的升高，意味疾病恶化。肿瘤标志物可以用于监控肿瘤病人治疗后的复发情况，如连续几次检测周期肿瘤标志物上升，可认为肿瘤复发。尽管肿瘤标志物在监测疗效和肿瘤复发上有很好的效果，但目前没有肿瘤标志物通过临床验证可以用作肿瘤的早期筛查。对健康人群的癌症筛查在国内外也一直存在争议。
例如，前列腺特异抗原（PSA）是广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物，PSA检测一直用于男性的前列腺癌筛查，而美国国立癌症研究院（NCI）发起的PLCO筛查项目（针对前列腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌四种癌症）对76,693人进行了7年的随访研究，发现PSA检测筛查略微减少了前列腺癌的发病率和致死率，数据并无显著性差异。该项目的另一项研究是将卵巢癌肿瘤标志物CA-125和超声检查两种方法同时用于卵巢癌的筛查，而为期6年，涉及78,216人的研究表明，这两种方法的联用筛查并没有降低卵巢癌的致死率。
首先，目前肿瘤标志物在临床上的最大价值体现在肿瘤病人身上，依据肿瘤标志物的数值变化，来说明治疗是否有效果，判断癌症的复发情况。尚没有肿瘤标志物通过大样本的临床验证其可以用于健康人肿瘤的早期筛查。其次，肿瘤标志物水平低≠不患癌。上文我们提到，没有一种广谱的肿瘤标志物可以检测所有的肿瘤，很多肿瘤类型还没有对应的肿瘤标志物，所以即使同时检测多个肿瘤标志物也不能排除患癌的可能性。再加之存在个体差异性，有些肿瘤病人的肿瘤标志物也并不升高。最后，肿瘤标志物升高≠患肿瘤。肿瘤标志物升高可能有很多原因，比如患有一些良性疾病或使用某些药物时；由于个体差异，一些正常人体内肿瘤标志物的水平本身就比一般人高；标本储存不当也会导致肿瘤标志物的指标升高，如容器、抗凝剂、保存液及冷链储藏等出现问题。即便肿瘤标志物升高了，也需要进行复查和进一步影像学检查才能确诊。
因此，健康人没有必要做筛查，如果你是癌症高危人群，癌症筛查才是有必要的。这类人群包括有癌症家族史（三代以内的直系或旁系亲属罹患癌症病史），有不良生活习惯（如长期吸烟），长期生活或工作在污染环境下（长期接触有毒有害试剂、辐射等），或者感染特殊微生物（HPV病毒、乙肝病毒等）。大量的科学研究仍在寻找新的肿瘤标志物和可用于早期筛查的标志物。例如，今年7月份国际顶级期刊《自然》上的报道发现，血液中一种含特定分子的外泌体（Glypican 1+ exosomes）有望成为胰腺癌的肿瘤标志物。从图中可见，所有胰腺癌前期（PCPL）和胰腺癌（PDAC）患者的标志物含量明显高于健康人（Healthy donors）和胰腺良性疾病（BPD）的标志物含量，从实验数据上来看，这个标志物堪称完美！其特异性和敏感性均为1，也就是说不存在误诊的情况，而且可以很好地区分良性疾病和胰腺癌前期，初步数据甚至表明该标志物可以预测胰腺癌的发生。但该实验的样本数较小，还需要在临床上利用大样本验证其效果。[1] National Cancer Institute. http://www.
[2] Zhao Y, JU Q, LI G. Tumor markers for hepatocellular carcinoma. Mol Clin Oncol. 2013 Jul; 1(4): 593–598.
[3] Andriole G, Crawford E, Grubb R, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. New England Journal of Medicine 2009; 360(13):1310–1319
[4] Buys SS, Partridge E, Black A, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 2011; 305(22):2295–2303
[5] Melo SA, Luecke LB, Kahlert C, et al. Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer. Nature. 2015 Jul 9;523(7559):177-82. doi: 10.1038/nature14581.
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