线粒体病是指因线粒体DNA(mtDNA)或细胞核DNA(nDNA)突变,导致线粒体的结构及功能异常的一组多系统受累疾病,属于母系遗传病,是人类五大遗传病之一。线粒体病常常累及骨骼肌和cNs,单纯骨骼肌受累称为线粒体肌病,同时出现CNS病变时称为线粒体脑肌病(ME)。 线粒体的主要功能是产生ATP和活性氧,调节细胞内氧化还原平衡和细胞凋亡。DNA突变可导致线粒体功能障碍,出现多系统病变。其中脑和肌肉组织线粒体含量丰富,最易受累。由于组织对能量依赖程度的不同以及mtDNA突变的异质性和阈值效应,ME临床表现的差异很大。ME根据临床表现可分为CPE0、MELAs、MERRF、Ls、Keams-sayre综合征(KsS)、Leber遗传性视神经病(LHON)6个亚型,其中以CPE0最常见,MELAS次之。 ME患者可以伴有血乳酸及cK水平异常,但并非特异性表现。对于MERRF和MELAs患者,精神智能障碍和癫痫发作为其常见表现,一般均伴有EEG异常。因此对于尚无癫痫发作的ME患者,积极进行EEG检查有助于协助诊断。EMG和视听诱发电位可提示受累范围和发现亚临床病变,EMG可确定骨骼肌主要受累范围,协助确定骨骼肌活检部位,具有重要意义。 骨骼肌活检是诊断ME的重要手段,ME的肌纤维坏死和结缔组织增生不明显,RRF是最典型的病理表现。由于RRF也可见于脂质沉积病、肌营养不良等骨骼肌疾病,只有其作为主要病理表现时才具有诊断意义。RRF在正常人群的出现率与年龄相关。一般认为,30岁以下患者出现RRF、30~50岁RRF出现率>1%、>50岁RRF>2%时提示ME。对于临床表现典型但缺乏RRF的患者,应注意其他病理变化,并行电镜检查。电镜对于线粒体异常更敏感,对缺乏典型RRF的ME诊断具有重要意义。除RRF外,ME的其他重要病理表现包括ssV现象和cox活性异常。ssV提示小动脉平滑肌内线粒体异常。线粒体代谢相关酶c0X在ME多表现为活性局灶性减弱或消失,50岁以下患者C0x阴性肌纤出现率>2%、50岁以上>5%时,支持ME诊断。 基因检测是ME诊断的金标准。CPE0多由mtDNA单一大片段缺失或A3243G突变造成,少数与nDNA突变有关;90%的MERRF为mtDNA A8344G突变致病;MELAS主要是mtDNA A3243G突变。Ls患者大多为mtDNA的r118933G突变,也有报道mtDNA 9176位点突变。 ME具有遗传和表型的异质性,临床表现复杂各个类型之间尚可相互转化和叠加,诊断和鉴别诊断困难。临床中遇到原因不明的多系统疾病应考虑到ME的可能,综合临床、电生理、神经影像、病理及基因分析等手段确诊。 |
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