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线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）是常见的线粒体脑肌病之一，具有多系统受累的特点，常见的症状有脑卒中样发作、头痛、癫、认知功能减退、糖尿病、耳聋、运动不耐受、身材矮小及多毛等。骨骼肌活检可见特征性破碎红纤维（RRF）和（或）琥珀酸脱氢酶深染血管（SSVs）。80%以上的患者存在线粒体DNA(mtDNA)3243A>G突变[1]。 脑卒中样发作是MELAS的核心症状，表现为突发的偏盲/皮质盲、失语、偏瘫及精神症状，头部MRI显示为顶、枕、颞叶交界区大片长T2信号。经典型MELAS患者在40岁之前出现脑卒中样发作症状[2]，仅1%～6%的患者40岁以后发病，称之为晚发型MELAS，临床相对罕见，仅见个案报道[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。 因临床医师对晚发型患者的认识程度不够，导致患者从就诊至确诊的时间明显延长。因此，我们总结10例晚发型MELAS患者的临床、病理及基因突变特点，探讨该类型患者的疾病发展规律。 临床资料 一、病例选择 1. 纳入与排除标准 (1）符合2012年Yatsuga等[17]提出的MELAS诊断标准：A临床表现符合脑卒中样发作特点，(1)头痛伴呕吐。(2)癫发作。(3)偏瘫。(4)皮质盲或偏盲。(5)头部CT和（或）MRI证实颅内有局灶的急性病变。B有线粒体功能障碍证据，(1)静息血浆和（或）脑脊液乳酸≥2 mmol/L，或者线粒体相关酶活性缺乏。(2)肌肉活检提示线粒体功能障碍，如出现RRF、SSVs或细胞色素C氧化酶（COX）阴性肌纤维，或者电子显微镜显示肌纤维内异常线粒体聚集。(3)存在可以导致MELAS的致病性mtDNA突变。确诊MELAS需要至少同时满足A项中的2项以及B项中的2项标准。（2）首次脑卒中样发作的年龄≥40岁。（3）临床资料完整。（4）排除临床以皮质病变为主但骨骼肌病理学检查及mtDNA基因检测均无阳性发现的患者。（5）排除首次脑卒中样发作年龄<40岁的患者。（6）排除临床资料不完整的患者。（7）本研究经北京大学第一医院道德伦理委员会审核批准，所有患者对各项检查项目均知情同意并签署知情同意书。 2. 一般资料 选择2007年1月至2018年12月在北京大学第一医院神经内科确诊的晚发型MELAS患者共10例，其中男性1例，女性9例。就诊时年龄45～67岁，平均年龄52岁，首次脑卒中样发作年龄40～67岁，平均年龄50岁，脑卒中样发作次数共13次。此10例患者分别来自无血缘关系的不同家庭。 二、临床特点 1. 临床表现 本组10例晚发型MELAS患者主要临床表现有癫发作6例、感觉性失语6例、头痛5例、认知功能障碍3例、意识障碍3例、头晕3例、精神障碍2例、肢体轻瘫2例、视力下降1例、听力减退1例。既往患糖尿病5例，神经性耳聋6例，高血压病3例，丘脑梗死1例，脑干梗死1例，癫1例（表1）；长期吸烟1例，身材矮小`3例。6例患者存在母系遗传的糖尿病家族史。2例患者在发病前其子女已被诊断为MELAS。 2. 辅助检查 实验室检查：本组有9例患者肌酸激酶（CK）正常，1例（例5）轻度升高至246U/L(25～170 U/L）；血脂升高者6例（例2、例3、例6、例7、例8、例9），其中甘油三酯（TG)1.72～2.91 mmol/L(<1.70 mmol/L），总胆固醇（TC)5.39～6.38 mmol/L(<5.20 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为3.94～4.14mmol/L(<3.40 mmol/L），正常者4例。影像学检查：头部MRI显示脑卒中样发作急性期病灶主要累及1个或者多个脑叶的皮质肿胀以及皮质下水肿（图1a），各脑叶受累次数分别为：颞叶9次，枕叶7次，顶叶4次，额叶4次，丘脑3次，小脑2次。有4例患者同时合并脑干、基底节区或放射冠区的多发缺血灶（图1b),1例患者有病灶内少量出血。7例患者行头部MRA检查，1例存在右颈内动脉及大脑中动脉狭窄，狭窄程度约50%,6例正常。超声检查：7例患者行颈动脉超声，其中6例存在动脉粥样硬化斑块，1例无异常。骨骼肌病理学检查：共8例患者获得其知情同意后行肱二头肌组织活检术，HE染色显示肌束内结缔组织无明显增生，肌间小血管壁无明显增厚，血管周围无炎性细胞浸润和异常物质沉积，肌纤维排列紧密，可见个别小圆状萎缩肌纤维，未见肥大、坏死、再生肌纤维；改良Gomori三色（MGT）染色可见个别RRF。油红O(ORO）染色显示破碎样肌纤维内脂肪滴轻度增多。高碘酸-雪夫（PAS）染色可见破碎肌纤维缺乏糖原。其中7例可观察到典型RRF（图2a）、COX阴性肌纤维及SSVs（图2b），符合线粒体病的病理改变特点；1例未见典型病理改变。mtDNA突变检测：采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法对所有患者进行mtDNA热点突变筛查，主要包括3243A>G、8344 A>G及8993T>C(G）突变；采用焦磷酸测序法测定血液中3243A>G突变的比例；对未见上述位点突变者，进一步应用第二代测序技术（NGS）行mtDNA全长序列检测。结果显示，10例患者中9例存在m.3243A>G突变，其中有7例患者经焦磷酸测序法检测其血液中的突变比例为9%～33%；另1例患者未检测到上述突变，该例患者的骨骼肌活检亦无典型线粒体病改变，进一步提取该例患者的肌肉组织DNA，进行mtDNA NGS测序，发现其存在致病性m.10191T>C突变。 讨论 本研究中的10例患者均经骨骼肌病理和基因检查明确诊断，首次脑卒中样发作均在40岁以后，与1992年Hirano等[2]提出的40岁之前出现脑卒中样发作的诊断标准不同，我们将其称之为晚发型MELAS。目前文献所报道的晚发型MELAS患者的发病年龄均超过40岁，最大为80岁[12]，仅1例为36岁发病[18]。由于脑卒中样发作是诊断MELAS的必备条件，因此，在本研究中我们将MELAS的发病年龄定义为首次脑卒中样发作的年龄，而非糖尿病、耳聋等其他症状出现的年龄[18]。本组患者主要的临床表现有脑卒中样发作、癫发作、头痛、失语、痴呆、精神障碍、耳聋和运动不耐受，与典型的MELAS患者无明显差异[19]。但本组患者有显著的脑血管病危险因素，除糖尿病外，还可见高血压（3/10）及高脂血症（6/10），且颈动脉粥样硬化（6/7）及大脑中动脉狭窄（1/7）的比例也明显升高，这些因素都导致晚发型MELAS易被误诊为缺血性卒中。甚至有患者首先出现了缺血性卒中，而后才出现MELAS的脑卒中样发作，提示晚发型MELAS患者可以合并缺血性卒中。通过总结我们发现，详细的病史和家族史是明确诊断的第一步。本组9例携带m.3243A>G突变的患者有多年的糖尿病和（或）神经性耳聋病史，6例有母系遗传家族史，是提示MELAS诊断的重要线索。此外，虽然偏瘫是缺血性卒中的常见症状，但在本组患者中并不常见，仅2例在脑卒中样发作时出现偏瘫，比例较低。 脑卒中样发作的神经影像学特点也有助于诊断MELAS。本组晚发型患者的脑卒中样发作病灶主要分布在颞叶、枕叶和顶叶交界区，额叶和丘脑也可以被累及，与典型的MELAS患者无差异。上述病灶不符合血管分布，而且DWI上显示皮质高信号，提示细胞毒性水肿，而皮质下病灶无高信号，提示血管源性水肿，这些特点均与缺血性卒中不符。但值得注意的是，晚发型MELAS患者除上述典型MELAS皮质病变外，也可出现腔隙性缺血灶及梗死灶，主要分布在脑干、基底节区或放射冠区，为脑小血管病的常见受累部位，且这种改变并不少见[20]。 RRF是MELAS患者的典型病理改变，也是诊断MELAS的病理标准之一。但是，RRF并非见于所有的MELAS患者，仍有少部分患者骨骼肌病理无RRF。本研究行肌肉组织活检的8例患者中，有1例（例10）病理未见RRF。目前研究认为，RRF的形成与肌纤维内突变型线粒体的比例、线粒体的增生程度及基因突变类型有关[21]。若肌纤维内突变型线粒体的比例较低或低龄时异常线粒体累积较少，可以无RRF出现，此后随着年龄的增长及异常线粒体的增多，才有RRF形成。此外，不同mtDNA突变出现RRFs的比例也有所不同。在携带编码还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶（ND）亚单位的mtDNA突变的患者中，RRF阴性的比例高于mtDNA的转运RNA(tDNA）编码基因突变[1,21]。而本组例10为ND3基因编码区m.10191T>C突变，推测是导致其RRF阴性的主要原因。 本组10例患者有9例携带m.3243A>G突变，提示m.3243A>G突变为晚发型MELAS的热点突变，与经典型患者相同[19]。回顾已报道的28例晚发型MELAS患者的基因检测结果，其中m.3243A>G突变24例，m.4332G>A、m.13513G>A、m.13635C>A和m.14487T>C突变各1例[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]，也支持这一结论。由此推测，共同的分子生物学基础是晚发型和经典型患者临床表型基本一致的原因。本组患者血液中m.3243A>G突变的比例较低，与文献中4%～31%的比例接近[3,5,12,14]，因此推测突变比例低可能是脑卒中样发作出现较晚的原因。有研究发现，当m.3243A>G突变的比例在10%～30%之间时，临床表型以糖尿病为主[22]，由此提示线粒体糖尿病患者随着年龄的增长，可能进展为MELAS。因此，早期识别这部分患者，及早给予左旋精氨酸、辅酶Q10以及左旋肉碱等药物治疗，可能延缓脑卒中样发作的发生。 利益冲突无 参考文献 [1]Zhao D,Hong D,Zhang W,Yao S,Qi X,LvH,Zheng R,Feng L,Huang Y,Yuan Y,Wang Z.Mutations in mitochondrially encodedcomplexⅠenzyme as the second common cause in a cohort of Chinese patients with mitochondrialmyopathy,encephalopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes[J].JHumGenet,2011,56:759-764. 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