[专家视角]抗PD

作者：上海市肺科医院  赵静    周彩存

近年来，分子靶向药物在晚期NSCLC患者的临床应用中取得令人瞩目的进步，但其预后仍不尽人意，仍需探索新的治疗方法，以获得肺癌治疗的新突破。

生物免疫治疗

     

生物免疫治疗一直是被寄予希望的治疗方法，2011年的诺贝尔医学奖授予了从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。美国《科学》杂志将癌症免疫治疗列为2013年最重大的科学突破。在癌症免疫治疗中，抑制免疫检查点通路被认为是最有前景的治疗方式之一，其机制是通过抑制通路中相关靶点(PD-1，PD-L1，TLA-4) 解除T细胞活性受抑状态，活化后的T细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞。

程序死亡受体1（PD-1）和PD-1配体（PD-L1）的作用机制

程序性死亡受体1（PD-1）和PD-1配体（PD-L1）广泛表达于多种肿瘤细胞，当受体与配体结合可抑制下游NF-κB的转录并促使干扰素-δ分泌的下调，最终抑制T细胞免疫，导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。而阻断PD-1/PD-L1信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应（图1）。近几年来，研究人员已开发了多个抗PD-1和PD-L1单抗类的免疫检查点抑制剂，这些药物有力地促进了肺癌免疫治疗的进展。

抗PD-1和PD-L1单抗类的免疫检查点抑制剂

        

Nivolumab（BMS-936558）

 Nivolumab是一种抑制PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。一项发表在新英格兰医学杂志上的I期剂量范围扩展的队列研究评估了Nivolumab在包括晚期NSCLC在内的296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，跨剂量队列分析表明，患者的1年生存率和2年生存率分别为42%和24%，OS为9.9个月，ORR为 17.1%。进一步分析显示，在所有患者中，3mg/kg剂量组ORR最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3 mg/kg被选为未来研究的标准剂量；鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%，而OS无明显差异。药物相关的不良事件(AEs)总发生率为41%，3/4级的严重药物AEs为5%，主要包括：皮肤、胃肠道反应、肺部。药物相关的肺炎发生率为6%，3/4级肺炎发生率为2%，试验早期有2例患者因肺炎死亡，因此，临床试验早期干预值得研究者重视。

Nivolumab的显著疗效引发了我们对晚期NSCLC治疗的思考：免疫治疗作为一线还是二线使用？是单独应用还是与其他疗法联合应用疗效最佳？是否可作为转换维持治疗？两项相关的Ⅲ期临床试验NCT01673867、NCT01642004正在开展，分别对比Nivolumab与多西他赛治疗鳞癌、非鳞癌疗效差异。

Lambrolizumab（MK-3475，Pembrolizumab）  

Lambrolizumab一种高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗体，目的是通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号。它释放出PD-1途径的双配体(PD-L1 和PD-L2) 阻断物。基于该药对EGFR阴性、ALK阴性、应用铂类化疗时和化疗后疾病进展的NSCLC患者疗效，美国FDA授予其突破性治疗称号。I期临床试验纳入了38例至少接受过2次系统治疗的晚期NSCLC患者。数据分析提示，第9周时大部分患者肿瘤即有缓解，根据RECIST 1.1评估标准，总ORR为21%，初步估计中位OS为51周， PFS为9.7周。亚组分析显示：鳞癌患者的ORR为33%，高于非鳞癌患者的16%，该结果是否提示鳞癌患者的免疫治疗疗效更佳，目前结论尚不清楚，有待于大样本临床试验验证。53%患者发生药物相关AEs，最常见的是皮疹、瘙痒和乏力。

根据NaiyerA.Rizvi博士在2014 ASCO年会上报告的KEYNOTE-001 Ib期研究结果，Pembrolizumab作为晚期PD-L1阳性NSCLC患者的一线治疗药物，有稳健的抗肿瘤作用。该研究对84例晚期NSCLC患者进行了PD-L1筛选，其中73例患者符合可评估活检标本的标准。其中，57例患者被认为是PD-L1阳性。45例患者符合使用Pembrolizumab治疗的资格标准，其中42例患者为可评估。将在之前未接受系统治疗、肿瘤表达PD-L1的转移性NSCLC患者随机分配接受每2或3周10mg/kg的Pembrolizumab治疗，直到出现疾病进展。前11位患者随机接受每3周2mg/kg和10mg/kg的Pembrolizumab治疗。截止至2014年3月3日，通过RECIST标准评估的总体反应率是26%，研究者通过免疫相关反应标准（irRC）评估的总体反应率是47%。应用RECIST标准和irRC标准评估的疾病控制率分别为64%和78%。按照RECIST标准，中位PFS是27周，按照irRC标准是37周。最常见的治疗相关性不良事件有疲劳、皮肤瘙痒、甲状腺功能减退症、痤疮样皮炎、腹泻、呼吸困难和皮疹。有几种 3/4级治疗相关性不良事件于一身的病例：一例患者患4级血肌酸激酶增高、3级心包积液和3级肺炎。

III期KEYNOTE-024研究旨在比较Pembrolizumab单一治疗与铂类双药化疗作为一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者的疗效。

BMS-936559   

BMS-936559是抑制PDL-1的高亲和力、全人源化IgG4抗体，是首次用于临床研究的抗PD-L1单克隆抗体。I期临床试验NCT00729664评估了包括75例晚期NSCLC在内的207例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，结果显示，只有NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、宫颈癌获得持久肿瘤退缩，ORR为6%～17%；在49例可评估NSCLC患者中，ORR为10%，24周PFS率为31%。药物相关AEs多为1～2级，包括皮疹、腹泻、输液反应、过敏反应、内分泌紊乱、眼干、肝功能异常等。

MPDL3280A   

MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4抗体，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），理论上可避免杀伤肿瘤直接激活的T细胞。I期临床试验结果显示：MPDL3280A在既往接受过系统治疗的晚期NSCLC中具有良好的耐受性及安全性，总ORR为23%，24周PFS率为46%。肿瘤样本的生物标志物分析提示MPDL3280A的疗效可能与PD-L1状态相关，PD-L1阳性与阴性患者ORR分别为80%、14%。相对于其他免疫检查点阻滞剂，MPDL3280A的AEs较轻，3～4级AEs发生率为12%，包括疲乏、高血糖、缺氧，未发现3-5级肺炎和腹泻。

我们期待MPDL3280A相关的两项II期临床试验NCT01846416、NCT01903993的结果，以指导晚期NSCLC的诊疗。

小结

目前有关抗PD-1/PDL-1单克隆抗体在NSCLC虽取得较好疗效，但多基于Ⅰ/Ⅱ期研究的结果，尚需大规模、随机对照、多中心的前瞻性研究进行验证。需要解决的问题如下：

①哪个靶点更好？虽然抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体都作用于PD-1/PD-L1信号通路，但两者的作用靶点不同：抗PD-1抗体能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结合，却不能阻断PD-L1与CD80相互作用，而抗PD-L1抗体能阻断PD-L1与PD-1、CD80结合，却不能阻断PD-1与PD-L2的结合；其次，两者的亲和力不同，导致对通路阻断程度、作用时间不同；最后，抗体亚型也不尽相同，例如IgG1抗体与IgG4抗体，两者介导的ADCC、补体依赖性细胞毒作用强度不同、对于T细胞的影响不同，这些都导致抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体疗效和毒性的差异。因此，抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体的适用人群有待进一步研究，而两者的具体临床疗效差异有待于头对头临床试验证实。

②有效的疗效预测因子？有研究显示，抗PD-1/PD-L1抗体在PD-1表达阳性的患者较阴性患者疗效好，但是，在阴性患者中也有效。因此，能否作为疗效预测因子有待进一步确定，阳性及阴性表达的界值需要进一步探讨，寻找其他潜在疗效预测因子也是未来研究方向。

③治疗持续时间怎样？是像化疗有一定的疗程数，还是像TKIs用至疾病进展乃至更久，需要进一步明确。

④治疗模式：单药或者联合？联合化疗、还是其他靶向治疗药物？

⑤目前的PD-1/PD-L1通路的靶向药物多为大分子单克隆抗体，小分子TKIs前景如何？鉴于以上需要解决的问题，PD-1/PD-L1信号通路靶向治疗在NSCLC中的应用仅仅初露锋芒，尚有很长的路要走。前途是光明的，道路是漫长的。