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近年来，免疫治疗在肺癌领域进展飞速，但驱动基因阳性的肺癌患者一直是免疫治疗不可触碰的“死角”，疗效低不说，还容易引起超进展等不良事件。 多个回顾性研究提示：携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药。伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变，使用PD-1抑制剂，可能发生爆发进展。 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用； 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外； …… 在《CSCO原发性肺癌诊疗指南2019》也指出：抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在EGFR/ALK驱动基因阳性患者中疗效有限。这一系列的事实，让“驱动基因突变阳性的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念，根深蒂固。但驱动基因突变的肺癌患者，真的完全不能接受PD-1抗体治疗吗？ 当然不是，虽然目前临床并不主张EGFR突变靶向药物耐药的患者使用PD-1，但对于EGFR突变肺癌患者的免疫治疗研究却从未停止。而随着众多免疫研究的结果分析，EGFR突变的患者中也出现了免疫治疗的优势人群。最近来自日本的科学家在小鼠身上的研究结果也证明了驱动基因突变患者进行免疫治疗的可行性。 PD1单抗与EGFR联合用药擦出火花 近日来自日本国家癌症中心和名古屋大学等研究机构的科学家在《Scierce Immunology》杂志发表文章，该文章研究了EGFR突变肺腺癌的肿瘤微环境（TME）中的免疫表型，其中对EGFR突变肺腺癌而言，抗PD-1单抗药物单药治疗在很大程度上是无效的，这与以往的认知是一致的。 科学家们发现EGFR突变的LUADs（肺腺癌）的肿瘤微环境有一个令人感兴趣的免疫状态：尽管TME是非炎症性的，但调节性T细胞（Treg）的浸润率仍然很高。Treg主要通过来自肿瘤细胞的信号（“肿瘤相关固有Treg”）获得，这些信号由驱动基因改变（如EGFR突变）诱导，并与抗肿瘤免疫疗法有关。
在EGFR突变肺腺癌的小鼠模型中，厄洛替尼（erlotinib）作为一种临床上可用的EGFR抑制剂，可减少肿瘤微环境中的CD4+调节性T细胞（Treg）浸润，而且厄洛替尼与抗PD-1单抗药物的组合使用要比这两种药物中任何一种的单独治疗显示出更优的抗肿瘤作用。这些研究结果表明EGFR抑制剂当与抗PD-1单抗药物组合使用时可能能够提高免疫疗法在肺腺癌中的疗效。 EGFR突变患者免疫治疗效果不佳的原因何在？ PD-L1在多种细胞表面表达，高表达PD-L1的肿瘤细胞预示其免疫逃逸能力强，使用PD-L1抑制剂的疗效可能更佳，因此PD-L1是目前NSCLC免疫治疗最重要的疗效预测指标之一。 目前，研究发现EGFR突变型NSCLC患者PD-L1蛋白表达波动范围较大，阳性率在11%~73%不等。有研究显示，与EGFR野生型比较，EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达水平明显增加，但另有荟萃分析显示，EGFR突变导致PD-L1表达明显下降，TCGA数据分析EGFR突变和PD-L1表达为反向关系。因此，目前EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达水平增高、还是降低，不同研究结果不一致，甚至彼此矛盾。而PD-L1表达水平不一致的原因可能与人群和抗体选择、免疫组化技术、EGFR-TKIs治疗影响及不同耐药机制有关。 结合现有研究，EGFR突变型NSCLC患者PD-L1蛋白表达有以下特点：
驱动基因突变阳性患者的治疗，免疫治疗是否有一席之地？ 大家都知道，EGFR阳性病人，在亚裔人群特别是中国人群当中，尤其是腺癌患者中比例非常高，大概能够达到50%~60%，这意味着我们的非小细胞肺癌有一大部分病人，如果没有机会用上免疫治疗，这是一个非常遗憾和惋惜的事情。 本文开头提到，“国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用”；但是，也有一个例外。欧盟根据三期临床试验Impower150的数据，批准了EGFR/ALK阳性的病友，在靶向治疗均失败，打算接受全身化疗的情况下，推荐优选“阿替利珠单抗+贝伐+化疗”，而不是传统的“贝伐+化疗”，这种推荐治疗方式也被写进了2019年《NSCLC免疫检查点抑制剂治疗专家共识》。 在这项国际多中心临床试验中，一共有34例EGFR突变阳性的病人接受了T药+贝伐+化疗治疗，45例EGFR突变阳性的病人接受了T药+化疗治疗，45例EGFR突变阳性的病人接受了贝伐+化疗治疗。在EGFR敏感突变的人群中，T药+贝伐+化疗，相比于贝伐+化疗，疗效明显更好，表现为：有效率更高（71% vs 42%）、中位总生存时间更长（尚未达到 vs 17.5个月）、疗效维持时间更长（11.1个月 vs 4.7个月）。 这也说明，虽然目前EGFR突变一般不建议用PD1治疗，但似乎也有例外，而且有规律可循。相信未来的免疫治疗必将造福更多的肺癌患者。 靶向联合免疫，未来可期 靶向药的特点是效率高，但容易耐药。免疫治疗PD-1/PD-L1最大的局限是：单药的有效率只有20%左右，但免疫治疗一旦起效，可以实现5~10年的长期生存。而且免疫治疗最为可贵的地方在于，长期生存的患者其实有一部分病人停药了，病情没有发生进展，这也是肿瘤医生和患者共同追求的终极目标。 为了实现这一目标，专家们进行了很多尝试，如果能联合靶向+免疫治疗癌症，原理上就能起到“效率高+持续时间长”的效果。而且上个月在美国加州召开的肺癌靶向治疗会议中也公布了几个新的靶向+免疫组合的实验数据，其中最惊艳的当属阿替利珠单抗+MEK抑制剂的组合，该组合治疗KRAS阴性患者的ORR达33%。 该项研究用PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合MEK抑制剂（考比替尼）治疗既往对PD-1/PD-L1治疗无效或耐药的晚期NSCLC患者。因为效果显著，Ⅱ期临床实验也正在进行中！ 因为实验数据有限，对于突变阳性的患者，目前还是建议EGFR突变患者首选靶向治疗。靶向治疗时代与当前炙手可热的免疫治疗如何联合能获得更好的疗效，靶向治疗与放疗如何联合，这些都是我们未来探索综合治疗模式的方向。 PD1单抗与EGFR日后能擦出怎么样的火花？也让我们拭目以待。 |
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