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梁乃新 中国医学科学院北京协和医院胸外科 肺癌目前仍然是世界范围内最常见且死亡率最高的肿瘤。据中国国家癌症中心2015年数据，我国肺癌发病率、死亡率在各癌种中均居首位[1]。 虽然精准医学的价值曾有争论[2,3]，但作为精准医学理念进展最快、患者获益最明确的肿瘤领域之一，肺癌从诊断到治疗日新月异的快速进展和确定的疗效及生存获益，令人目不暇接。德国Martin Reck和Klaus Rabe教授综述这样一个庞杂而高速进展的领域，绝非易事[4]。 随着精准医学的发展，EGFR、BRAF、ALK、ROS1等8个指南中包含的基因应该常规作为检测。最新基于全外显子组检测的结果，不但能揭示肿瘤异质性亚克隆的特征，更能为肿瘤疫苗和细胞治疗提供参考[5]。 图1. 肺癌的内镜诊断 支气管内超声（endoscopic bronchial ultrasonography，EBUS）和食管超声（endoscopic esophageal ultrasonography，EUS）为肺癌、淋巴结转移和肾上腺转移的内镜诊断方法。橙色标记的淋巴结这两种方法均可评估，黄色标记的淋巴结主要通过EBUS来评估，蓝色标记的淋巴结主要通过EUS评估。具有临床相关性且常为决策标志物的淋巴结采用圆圈标记。L代表左，R代表右。 正确分期是正确诊疗的基础，最新的第八版肺癌分期仍然基于TNM系统[6]。难能可贵的是，本综述的作者强调了三方面内容，对于国内临床常见问题的解决具有指导作用。  第一，基线评估中和随访过程中，不同检测技术在分期评估中的互补而非替代作用。CT仍然最为重要，PET/CT在脑及肝脏转移灶评估中不及MRI，但在淋巴结和软组织诊断中优于MRI。 第二，病理分期仍然是诊疗决策的基石。一旦评估发现可疑转移病灶，需要尽可能利用各种微创方法取得组织确诊证据。 第三，尽管为明确分期进行的穿刺活检理论上存在种植转移的可能，但目前非但没有研究证实此项假说，反而有研究证实超声气管镜正确分期能使患者生存获益。 上述这三方面，科学地阐释了颇为我国肺癌患者在诊疗中犹豫不决的问题：第一，明确肺癌的情况下，基线分期评估是否必要（患者少花钱，少检查）；第二，能否不用有创方法就进行分期（患者少“受罪”）；第三，因为穿刺活检会引起转移而不进行分期病理活检（患者承担医源性风险）。 图2. NSCLC的诊断流程 流程图的上部显示了基于组织学（苏木精和伊红染色）和细胞学（姬姆萨染色）评估对NSCLC进行的形态学分类。流程图的中部显示了主要可治疗的致癌性变异的分子学分析：EGFR和BRAF V600E突变、ALK和ROS1易位，以及部分患者的其他分子学分析。流程图的下部显示了通过免疫组织化学染色评估程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达。FISH代表荧光原位杂交，IHC代表免疫组织化学分析。 个体化综合治疗的目标，目前被具体化为精准医学指导下的全身治疗加局部治疗的不同时序组合。精准医学将晚期NSCLC按照各种特征亚组区分，选择不同的治疗策略。例如，鳞癌有着与腺癌不同的基因组学特征；遗憾的是，目前尚无鳞癌的明确驱动基因及靶向治疗。对非鳞的晚期NSCLC患者而言，进行可治疗驱动基因检测则非常重要。 以EGFR E19（外显子19）缺失突变和E21 L858R点突变为代表的EGFR基因突变，仍然是最重要的晚期NSLCL突变靶点。EGFR突变率在白种人和东亚人种中分别为10%~20%和48%，亚洲、女性、青年、不吸烟、腺癌是高频突变患者的临床5大特征。荟萃分析揭示多项前瞻随机对照临床研究的结果一致性：无论是一代的吉非替尼、厄洛替尼，甚至埃克替尼[7]，还是二代阿法替尼，与一线化疗相比，敏感突变患者治疗的反应率和PFS均有极显著提高，同时具有更低的毒副作用和更好的症状控制。 一个不能回避的问题是获得性耐药——大部分一代EGFR-TKI患者会在8~10个月后出现耐药，其中40%~60%的耐药机制为EGFR E20 T790M突变。AURA3研究已经揭示在敏感突变一线应用一代EGFR-TKI治疗出现T790M耐药的患者中，二线使用奥西替尼疗效优于含铂化疗，因此奥西替尼已经成为T790M耐药的首选治疗方案。 上述患者耐药可能出现的复杂情况是EGFR敏感突变和T790M同时出现时，需要鉴别trans和ins状态，以决定是否有一代联合三代EGFR-TKI使用的可能性[8]。更新的研究揭示，EGFR C797S是T790M耐药应用三代EGFR-TKI后可以出现的继发耐药机制。在细胞系中进行的研究提示brigatinib联合EGFR单抗可以逆转耐药。如何逆转EGFR敏感突变-T790M-C797S获得性耐药轴将是这一领域未来必然的研究热点[9]。另外，其他耐药机制如cMET的研究也在开展。由于肿瘤异质性，原发病灶同时存在多种驱动基因突变已经被中国人大样本证实，原发耐药也日益得到关注[10]。 另外，少数NSCLC患者存在ALK基因易位和ROS1易位，由此导致的融合突变对c-MET激酶抑制剂克唑替尼（crizotinib）敏感。最近的J-ALEX和ALEX研究均揭示，艾乐替尼（alectinib）较克唑替尼在一线治疗中存在优势。 在无可治疗肿瘤基因改变的晚期NSCLC患者中，铂类化疗仍然是治疗的基础。一线化疗外，维持治疗和二线化疗等策略进一步改善了晚期NSCLC患者的预后。临床实践中，培美曲塞通常作为非鳞NSCLC患者二线维持治疗。 肿瘤诱导的T细胞特异性活化的主要通路抑制，即所谓的免疫检查点，是肿瘤避免被免疫系统识别和排斥的主要机制之一。由特异性抗体与CTLA-4，PD-1或PD-L1相互作用介导的免疫检查点抑制，已开启了NSCLC的全新治疗方案。 在多项随机研究中，经治晚期NSCLC使用PD-1/PD-L1对比传统化疗，无论组织类型如何，均显示了良好的OS获益，但特别需要监测患者免疫系统异常激活的情况。此外，一系列联合细胞毒性治疗与免疫检查点治疗研究如火如荼的展开。 尽管部分PD-L1阴性表达患者也显示了PD-L1抗体疗效，但目前公认PD-L1抗体疗效与PD-L1表达水平相关，并以此作为患者筛选的指标。FDA和EMA制定的参考标准是高表达 PD-L1（肿瘤比例分数≥50%）可以一线使用派姆单抗。但对于经治晚期NSCLC患者，即使PD-L1阴性，可以选择纳武单抗或阿特珠单抗治疗。另外，肿瘤负荷、肿瘤生长指数等指标，也可作为筛选这类患者的参考指标。 精准医学知易行难，在我国目前国情下，各个地区医疗水平差异较大，医师对于精准医学的理解和实践需要更多专业、权威的指南、文章作为指导，并综合考虑患者社会、经济、知识水平等因素，综合评估经济效益比，才能更好的服务中国晚期NSCLC患者。  专家介绍 梁乃新，北京协和医院胸外科副主任医师，硕士生导师，科主任助理。现任中国医师协会胸外科分会青年委员，北京医学会转化医学委员会委员，北京健康促进会副会长等学术兼职。国家医学考试中心执业医师考试特聘专家。长期专注于肺癌以手术为基础的个体化综合治疗，积极应用精准医学理念于临床实践。获得国家及省部级基金4项，各类课题10余项，作为第一或责任作者在国际知名杂志发表论著十余篇。 欢迎来稿 如果你 关注科研进展，熟谙临床医学 洞察内涵规律，志在传播交流 我们期待 你将NEJM的医学之美，讲与我听 submission@nejmqianyan.cn 参考文献 [1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016;66:115-32. [2] Tannock IF, Hickman JA. Limits to personalized cancer medicine. N Engl J Med 2016;375:1289-94. [3] Prasad V. Perspective: The precision-oncology illusion. Nature 2016;537:S63. [4] Reck M, Rabe KF. Precision diagnosis and treatment for advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:849-61. [5] Jamal-Hanjani M, Wilson GA, McGranahan N, et al. Tracking the evolution of non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376:2109-21. [6] Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, et al. The eighth edition Lung Cancer Stage Classification. Chest 2017;151:193-203. [7] Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised,double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2013;14:953-61. [8] Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFRT790M. Nat Med 2015;21:560-2. [9] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature 2016:129-32. [10] Li S, Li L, Zhu Y, et al. Coexistence of EGFR with KRAS, or BRAF, or PIK3CA somatic mutations in lung cancer: a comprehensive mutation profiling from 5125 Chinese cohorts. Br J Cancer 2014;110:2812-20. |
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