[JTO]PD-L1高表达或揭示EGFR-TKI原发耐药免疫机制

编译：苏珊

尽管免疫治疗的异军突起，给肺癌整体治疗格局带来翻天覆地的变化，但针对晚期携带驱动突变的非小细胞肺癌，靶向治疗仍是标准治疗模式， 2018年发表在Lancet的ATLANTIC研究评估了durvalumab在NSCLC多线后的治疗，无论是疗效抑或安全性都与既往其它PD-L1抑制剂相似，该研究同时对比了携带驱动突变(EGFR/ALK)及野生型NSCLC的疗效，总体而言野生型接受durvalumab疗效更佳，但值得注意的是在PD-L1高表达(TPS≥25%)人群中，携带驱动突变的人群相比于既往接受多线治疗后的水平而言同样能从免疫治疗中获益，但仍有待于进一步研究证实。今年ASCO上IMMUNOTARGET GROUP汇报的一项评估ICP在携带驱动靶点NSCLC中疗效的多中心研究显示，携带驱动突变NSCLC接受ICP治疗疗效均不及相应靶向治疗，部分驱动靶点在PD-L1阳性或吸烟亚组中可获益，可考虑耐药后的ICP治疗。但目前即使针对最为常见的EGFR突变，仍并未有solid evidence去支持EGFR-mutant NSCLC使用ICP治疗，EGFR突变型的免疫优势人群如何仍悬而未决。近期发表在JTO上，由吴一龙团队开展的一项回顾性研究揭示了晚期EGFR突变型NSCLC原发耐药的免疫机制，同时提出EGFR突变型NSCLC应用ICP潜在优势人群。

研究背景

肿瘤细胞可以通过多种机制来逃避机体的免疫监视，包括癌基因的变异，诱导免疫抑制性微环境等。多项研究表明，驱动基因突变可通过调节PD-L1的表达介导免疫逃避。近来有研究发现，部分肿瘤细胞的免疫表型可影响靶向治疗的疗效，并且有可能成为靶向治疗的耐药原因之一。

 

EGFR突变是第一个被确认的肺癌驱动基因。目前，EGFR信号通路已经成为肺癌靶向治疗领域最重要的靶点。但是，尽管EGFR小分子抑制剂在临床治疗中显现出卓越的疗效，仍然有部分患者不能从中获益。既往研究发现，EGFR突变型肺癌患者在靶向治疗耐药后，肿瘤细胞的PD-L1表达出现上调。结合其他研究中，免疫机制对靶向治疗的影响。我们推测，PD-L1的表达可能可以预测靶向治疗的疗效。因此，本研究旨在明确免疫因素对靶向治疗疗效的影响。

研究方法

回顾性分析1,042名非小细胞肺癌患者的数据，排除了823例EGFR野生型患者，22例未接受EGFR-TKI的患者，88例未有基线数据的患者和8例诊断为I-III期的患者。最后，共101例未接受过EGFR-TKI治疗的晚期EGFR敏感突变（包括外显子19缺失，G719X，L858R和L861Q）的NSCLC患者纳入本研究。同时针对这101例患者，进行IHC的方法检测组织细胞和免疫细胞的PD-L1的表达以及CD8的表达。

研究结果

1.    PD-L1 阳性表达的患者，EGFR-TKIs疗效不佳。

1.1  客观缓解率（ORR）：PD-L1高表达NSCLC患者的ORR,较低表达及阴性表达组显著降低（35.7％vs 63.2％vs 67.3％，P = 0.002），

1.2  无疾病进展时间（PFS）: PD-L1高表达NSCLC患者的PFS，较低表达及阴性表达组显著缩短（3.8月 vs  6.0月 vs 9.5个月，P <0.001）。并且，不论是在exon>

图1. 不同PD-L1表达水平的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗的生存分析

图2. PD-L1的表达与EGFR-TKI疗效（PFS）的关系

2.   EGFR-TKI原发耐药机制的探索

该研究中共有15例患者对EGFR-TKIs原发耐药，除了1例NSCLC患者因伴有症状性的脑转移进展，其余大多数患者均以肺部原发病灶增大为主要疾病进展原因。其中，在这15例患者中，有4例患者为c-MET扩增，1例患者为KRAS G12D突变，而这15例患者HER2，T790M和ALK均为野生型。

 

研究发现，在15例EGFR原发耐药患者，PD-L1阳性率明显高于EGFR-TKIs获得性耐药患者（66.7％ vs 30.2％，P = 0.009。按照文献报道的免疫分型：I型适应性免疫抵抗（PD-L1 + / CD8 +），II型免疫忽视（PD-L1- / CD8-），III型内源性诱导 （PD-L1 + / CD8-）和IV型免疫耐受（PD-L1- / CD8 +）。 我们发现，原发耐药患者I型（PD-L1/CD8双阳性）的比例很高（46.7％，7/15），提示这类患者可能可以从PD-1免疫检查点抑制剂治疗中获益。

 

3.   案例展示

一例EGFR L858突变的NSCLC患者，接受一线吉非替尼治疗，未能获益（PFS：2.5个月）。免疫组化显示，该患者肿瘤细胞PD-L1呈高表达（> 50％），且CD8 +细胞阳性。基因检测显示：T790M，c-MET，KRAS和BIM均为野生型。该患者接受进行了6周期的PD-1单抗（pembrolizumab—）治疗，最佳疗效达PR，其中肺部原发病灶的控制达 5个月以上。

研究结论

肿瘤细胞PD-L1的表达预测EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI治疗疗效不佳及原发耐药。提示EGFR-TKI原发耐药并PD-L1/CD8双阳性的患者，可能对免疫检查点抑制剂治疗敏感。

 

参考文献：Strong PD-L1 expression predicts poor responseand de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patientswith EGFR mutation. J Thorac Oncol. 2018 Jul 26. pii: S1556-0864(18)30811-6. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.016.[Epub ahead of print]