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在中国，存在EGFR突变的肺癌患者比西方国家要多，大约占50%，因此，在中国使用EGFR-TKI的肺癌患者更多，出现耐药的比例也更多。对于出现EGFR-TKI耐药的情况后续如何更改方案，也是临床专家们急于解决的问题。 在PD-1出现以后，临床专家们就尝试将PD-1用于EGFR-TKI耐药的患者，过程尽管可以说是磕磕碰碰，但终究还是向着好结果发展：EGFR+的患者，在EGFR-TKI耐药后使用免疫治疗也是可以获益的。
在不断的临床实践和研究中，人们发现EGFR突变患者似乎对PD-1/L1抑制剂的疗效并不明显。
一项Meta分析纳入OAK、CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR等多项临床试验。结果显示，免疫检查点抑制剂能显著延长EGFR野生型患者的OS；但在EGFR+患者中，OS无明显差异。
(1)EGFR+ NSCLC，肿瘤PD-L1表达水平低 究其原因，第一个可能是，驱动基因阳性，特别是EGFR基因阳性的患者中，PD-L1的表达率确实不高，仅占半数，而高表达的患者就更少了，真实世界中不到15%。
RangachariD等人于2017在JTO上专门发表了相关研究结果：PD-L1≥50%与已知驱动基因突变共存的情况极为少见，在总共19 例EGFR突变或ALK-FISH 阳性或ROS1-FISH阳性患者中，仅发现1例 PD-L1≥50%的情况。
在2018年的ASCO上，梁文华教授报道的中国数据也显示了类似的结果，在驱动基因阳性的患者中，PD-L1阳性表达患者比例不足20%。
(2)EGFR+ NSCLC，肿瘤突变负荷TMB低 PD-L1的检测会受到很多情况的制约，随着NGS的发展，免疫治疗前检测一下TMB（肿瘤突变负荷）显得非常有必要。
《Nature Medicine》杂志上发表了首个bTMB（blood TMB）的验证性文章。该研究进行bTMB检测，回顾了POPLAR和OAK两项研究，使用了NSCLC患者>1000例血样，来探索bTMB的cut off值和对临床疗效预测。研究者对比了从POPLAR和OAK两项研究中的组织样本与患者治疗前收集到的血样本做bTMB结果。阳性一致率百分比为64%，阴性一致率百分比为88%。 TMB的高低，在免疫治疗中也是非常有意义的。在2017年AACR上公布的Checkmate 026 的亚组分析结果就明确显示，TMB表达率不同的两组患者，ORR和PFS存在显著的差异。
而EGFR突变患者中TMB的总体分布是怎样的？ 对于携带常见驱动基因突变，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET等肿瘤患者，患者肿瘤中因为已经存在了一个优势基因，所以其整体TMB较低，因此患者从免疫治疗中获益较低（这也是为什么存在基因突变的患者首选相应靶向药治疗而非免疫治疗的原因）。
在今年，也有学者对于EGFR状态和TMB的表达关系进行了研究。
Offin M, Rizvi H等人发现，相比于EGFR野生型患者，突变患者TMB的表达明显偏低，突变拷贝数为3.77 VS 6.12/MB, 而在TKI耐药后的表达才会上升。并且TMB越低，则EGFR阳性肺癌病人从靶向药物获益越明显！研究者将TMB值分为低 (≤ 2.83 突变/Mb)，中(2.84-4.85 突变/Mb)，高(>4.85 突变/Mb)三个层次。观察到停药前持续服药时间（TTD）在低/中TMB是17个月，而高TMB的TTD仅为10个月；总生存期（OS）：低TMB的OS为41个月，中间TMB的OS是37个月，但是高TMB的OS为21个月。低TMB和高TMB的总生存期相差了一倍。 (3)EGFR+ NSCLC患者，免疫微环境为免疫沙漠型，或存在免疫抑制因素 回顾性研究发现，EGFR+NSCLC患者PD-L1表达水平低，同时CD8+TILs浸润少。
(4)PD-L1表达对靶向治疗的影响 在目前的联合治疗模式中，各家的结果都有力的证实了化疗联合免疫的巨大潜力；免疫联合放化疗也取得了阶段性的成果：在刚结束的WCLC上，PACIFIC研究的大放异彩，OS数据令人艳羡；就连免疫联合其他治疗，诸如IDO抑制剂，CTLA-4抑制剂，ENT(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)都取得了一定程度的进展。唯独和EGFR-TKI联合，始终是无缝插针，为什么呢？ 1.PD-L1高表达影响一代EGFR-TKI效果 就在今年，吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究，研究成果发表在JTO上。 研究发现，无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。此外，与EGFR获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。 2.PD-L1表达对奥希替尼疗效似乎影响不大 就在今年的 WCLC上， FLAURA研究依据PD-L1表达的数据公布。 结果显示：共有193例患者接受了PD-L1检测，其中EGFR阳性患者为128例，阴性患者65例。PD-L1表达的患者三代EGFR-TKI疗效与总体人群趋势相同。
在EGFR阳性的128例患者中，PD-L1阳性患者占51%，略低于EGFR阴性患者比例（68%）。
在随机分组的52例PD-L1阳性表达的病人中，接受奥希替尼治疗的有28人，接受一代TKI治疗的为24人，中位PFS为18.4 vs 6.9个月；PD-L1阴性的54例病人中，接受奥希替尼治疗的有26人，接受一代TKI治疗的为28人，中位PFS为 18.9 vs 10.9个月。 可见，从FLAURA研究的结果来看，对于PD-L1阳性的EGFR突变患者，尽管一代TKI疗效欠佳，但三代TKI的疗效和总体趋势保持一致，显示出令人欣喜的效果。这既和上面吴教授的那篇研究结论有相同趋势，又显示了三代TKI的显著优势。 香港凯利医疗中心肿瘤医学团队认为：理论上来说奥希替尼联合免疫治疗应该大放光彩，但奥希替尼和度伐鲁单抗的联合实验却因为副反应过大而终止。还需要进一步研究。 ① EGFR+合并PD-L1高表达人群 前瞻性开放标签的II期单臂ATLANTIC研究，入组至少进行了二线治疗（包括含铂方案化疗或TKI治疗）的晚期NSCLC患者，按照EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，将患者分成3个队列，对比分析Durvalumab对不同EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平NSCLC患者的疗效。结果显示EGFR-/ALK-NSCLC患者中的疗效优于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者，而PD-L1≥25% 的EGFR-/ALK-患者疗效优于PD-L1＜25%患者，ORR达12.2%。
研究显示，相比于驱动基因的状态，PD-L1的表达率高低更能说明问题，PD-L1表达率越高可能提升更好的反应率。 ② EGFR+ T790M野生型患者可能适合免疫治疗 Haratani等将EGFR突变阳性NSCLC患者TKI治疗耐药进展后，按获得性耐药机制分为T790M突变+/-组并接受Nivolumab治疗，结果显示T790M+的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者，且T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高，提示T790M阴性组较T790M突变阳性组更可能从nivolumab治疗中获益。
③ 考虑免疫检查点抑制剂+抗血管生成+化疗联合方案 IMpower150试验中，EGFR+ NSCLC患者接受atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗后PFS显著改善，在EGFR+/PD-L1低表达患者中仍有PFS的获益，atezolizumab联合抗血管及化疗一线治疗 EGFR/ALK 突变患者中位 PFS 为 9.7 个月；治疗 ex19del 和L858R位突变患者中位 PFS 为 10.2 个月。
试验结果提示免疫联合治疗也许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。其深层次机理仍在探寻中，推测或许和EGFR和VEGFR通路的cross-talk有关。 总结：免疫治疗时机到来时，IMpower150中的四联方案仍为目前最佳选择（T+贝伐+卡铂+紫杉醇）。 以上关于EGFR+的肺癌患者应该如何使用PD-1免疫治疗。应在PD-1使用经验的肿瘤医生指导下用药，切不可盲目试药，以免造成不良后果，可配合淘宝农本方药用云芝胶囊缓解副反应，增效减毒。 |
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