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非小细胞肺癌（NSCLC）免疫检查点抑制剂（ICI）治疗会不会有用？胸水检测肺癌基因突变到底行不行？基因的不同突变方式临床预后迥异？肺癌一周资讯第12期，我们来聊聊基因突变那点事儿！
一 基因测序：准确预测ICI对于NSCLC的疗效！ ICI彻底改变了癌症的治疗，然而目前尚不清楚患者对于ICI反应的决定因素。肺癌作为最为常见的几种肿瘤之一，探索ICI对其疗效的影响因素具有重要意义，最近的研究就发现肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗反应的密切关系并确定了一系列能够预测患者预后的基因突变。 图 1.0 研究发表于Clin Cancer Res 这项来自中山大学肿瘤防治中心的研究共纳入了78名NSCLC患者联合全外显子测序（WES）和靶向422个癌基因的下一代测序（NGS）进行了基因组分析，随后这些患者也接受了抗PD-1/PD-L1治疗，以寻找能够预测患者对于ICI反应的特定生物标志物以及相关的基因突变或拷贝数改变（CNA）。 图 1.1 TMB较高的患者预后更好 结果发现，较高的TMB与较好的临床预后相关，通过基因组量化的TMB水平与WES/NGS检测的结果显著相关，TMB较高患者的无进展生存（PFS）显著优于TMB较低的患者（HR 0.43, 95%CI 0.25-0.74, p=0.03; HR 0.45, 95%CI 0.27-0.76, p=0.02）。 这一结果表明对于具有较高TMB的NSCLC患者而言使用ICI的效果更好，同时这一结果能够被相关的基因突变或CNA所解释。比如，研究中发现了数种基因突变能够预测患者的疗效。 图 1.2 FAT1突变患者更可能获得持久的临床获益 研究发现，具有FAT1突变患者和基因野生型患者相比具有更高的持久临床获益（71.4％ vs 22.7％, p=0.01）和客观缓解率（57.1％vs 15.2％, p=0.02）。而EGFR/ERBB2激活突变患者的中位PFS则较其他患者有所降低（51.0 vs 70.5天, p=0.0037, HR 2.47, 95％CI 1.32-4.62）。此外，具有肿瘤抑制因子ITGA9丢失和几种趋化因子受体途径基因特定染色体3p片段的拷贝数丢失的患者临床预后不良，这些不幸的患者6个月生存率明显降低（0％ vs 31％, p=0.012, HR 2.08, 95％CI 1.09-4.00）。 图 1.3 ITGA9丢失和3p片段拷贝数丢失患者预后不良 此外，研究人员还在另外两个独立发表的、包含多种癌症的数据集中进一步验证了他们的结果。最终认为，这些新鉴定出的基因能够作为，可预测抗PD-1/PD-L1治疗反应的预测生物标志物，通过全面地检测TMB和相关的标志物可以对NSCLC患者的ICI疗效进行有效预测。 二 胸腔积液：或有效替代组织检测EGFR突变？ 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗显著改善了具有EGFR突变肺癌患者预后，然而，一般情况下需要以手术或组织活检的肺癌组织样本检测到EGFR突变后才能用药，但在许多晚期的患者中仅能取得少量的活检样本，不足以开展这一分子检测，使得许多患者错失了用药机会。最近的研究则首次成功使用了肿瘤恶性胸水（MPE）作为EGFR突变检测的检测样本。 图 2.0 研究发表于Lung cancer 这项来自北京大学肿瘤医院的研究回顾性地收集了295份MPE样品，其中的92份具有匹配的肿瘤组织样本，248份具有匹配的血浆样本。研究使用了变性高效液相色谱法（DHPLC）分别评估比较了MPE、肿瘤组织和血浆中的EGFR 外显子19缺失和外显子21的L858R突变，探索了MPE中的EGFR突变检测结果对于治疗的指导意义。 结果发现，295份MPE样本中有116份可以检测出EGFR突变（39.3%），MPE结果与组织检测结果的一致性为87.1%（Kappa=0.71）。以肿瘤组织中的EGFR检测结果为标准，MPE样本EGFR突变检测的敏感度为71.4%、特异度为96.5%，能够较好地反映肿瘤组织的EGFR突变情况。 图 2.1 MPE样本能用于区分EGFR突变情况 在219名接受了EGFR-TKI治疗的患者中，以MPE、肿瘤组织或血浆检测出EGFR突变患者的客观缓解率（57.6% vs 56.0% vs 47.4%, p=0.51）、PFS（8.9月 vs 9.0月 vs 7.7月, p=0.077）以及总生存期（29.8月 vs 25.9月 vs 25.3月, p=0.33）的结果相近，表明MPE可以作为肿瘤组织标本的替代物检测EGFR突变并能够有效地指导患者的治疗，作为晚期肺腺癌患者EGFR-TKI用药决策的参考。 图 2.2 MPE、肿瘤组织和血浆样本对治疗的指导意义相近 图 2.3 56名患者仅在MPE中检测到了EGFR突变 研究人员也指出，由于目前尚无强有力的证据证明基于MPE的EGFR检测结果能够指导TKI的用药，因此在56名仅在MPE中检测出EGFR突变的患者而言，基于这一结果开展治疗可能会存在一定的伦理问题。不过，目前已经有几项回顾性研究证明了MPE中的检测结果与组织一致，同时EGFR-TKI其实也已经被用作野生型患者的二线治疗，因此对于无法使用组织检测EGFR突变的患者而言，MPE检测可能也不失为一种选择。 三 精益求精：KRAS不同突变还能继续分亚型？ KRAS突变是NSCLC患者中最常见的遗传驱动因素，大约有25%的腺癌患者以及3%的鳞癌患者具有这一突变，但其对于预后的影响尚不完全清楚，对于患者生存的预测作用较弱。不过，最近的研究进一步探索了KRAS突变不同亚型对于患者预后的影响，并发现了KRAS G12D和STK11突变与不良预后的关系以及KRAS G12C和TP53突变对于免疫治疗的指导作用。 图 3.0 研究发表于Lung cancer 这项来自美国斯坦福大学医学院的研究回顾性地纳入了186名具有KRAS突变的NSCLC患者，从他们的病历中提取了其临床情况、分子检测以及病理结果，探索了KRAS突变亚型和其他基因突变对于患者的总生存期以及肿瘤PD-1表达的关系，其中肿瘤组织的PD-1表达能够指导患者的抗PD-1/PD-L1治疗。 结果发现，较为常见的KRAS突变亚型为G12C（35%）和G12D，通常会伴随TP53（39%）、STK11（12%）、KEAP1（8%）和PIK3CA（4%）突变。其中，KRAS G12D突变（HR 2.43, 95%CI 1.15-5.16, p=0.021）以及与STK11共存的KRAS突变（HR 2.95, 95%CI 1.27-6.88, p=0.012）与患者的总生存率降低显著相关，具有这两种突变的患者预后更差。
图 3.1 KRAS G12D以及STK11突变患者预后更差 此外，研究人员还发现了突变与肿瘤PD-1表达的关系。以PD-1表达<1%为标准，在具有KRAS G12C突变与PD-1稍低水平（1%-49%）的表达相关（OR 4.94, 95%CI 1.07-22.85, p=0.041），而与TP53共存的KRAS突变则与较高水平（>50%）的PD-1表达有关（OR 6.36, 95%CI 1.84-22.02, p=0.004），或能用于指导患者的免疫治疗。
图 3.2 KRAS G12C以及TP53突变与PD-1表达有关 研究人员指出，虽然KRAS突变总体上对于患者预后的预测作用较弱，但进一步考虑这一突变的不同亚型以及KRAS突变与其他基因突变共存的情况，则能为患者的预后提供更多的信息，同时还能指导后续的免疫治疗。这一结果表明，具有KRAS突变的NSCLC可能不是一种疾病，更可能是一组由不同分子亚型组成的异质性疾病，有必要进一步评估这些亚型在临床治疗中的作用。 参考文献 [1]Fang W, Ma Y, Yin JC, et al. Comprehensive Genomic Profiling Identifies Novel Genetic Predictors of Response to Anti-PD-(L)1 Therapies in Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019 May 13. pii: clincanres.0585.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0585. [2]Wang S, Chen H, Zhong J, et al. Comparative study of EGFR mutations detected in malignant pleural effusion, plasma and tumor tissue in patients with adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer (2019). doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.018. [3]Aredo JV, Padda SK, Kunder CA, et al. Impact of KRAS Mutation Subtype and Concurrent Pathogenic Mutations on Non-Small Cell Lung Cancer Outcomes. Lung Cancer (2019). doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.015. 作者：鲸鱼 |
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