 随着靶向及免疫治疗的来袭，肺癌逐渐进入精准治疗时代。在过去的临床不懂基因检测也许很常见，但随着NGS、TMB这些名词的出现，精准治疗已经成为每一位医生患者必须接触并学会应用的关键武器。今天小编以十余位患者的真实基因检测报告为模板为大家展示肺癌基因检测的重要性及解读。 肺癌患者为何做基因检测？ 第一，针对刚确诊的不能手术的晚期非小细胞肺癌患者，特别是肺腺癌患者及不吸烟的鳞癌患者。首先要明确的就是肿瘤是否具有基因突变。在具有驱动基因突变的情况下，靶向是优于其他治疗而被优先考虑的。目前肺癌的驱动基因数量逐渐扩大，由当年仅仅检测EGFR和ALK到现在的十大基因。且每一个基因目前的药物使用都不只一种。且这些药物都是在家口服用药即可，疗效也是相当可观。患者生存质量非常高。据统计，60%的肺腺癌患者具有驱动基因突变。也就是说60%的患者运用好基因检测就可以享受到单靶药带来的慢病式的高质量治疗。这就是精准治疗的魅力所在。 第二，运用基因检测分析靶向药物的耐药原因，指导后续治疗。以EGFR突变为例子，目前EGFR突变的药物已经研发至第三代。一代耐药时，70%是出现基因继发变化导致的耐药。此时做基因检测可以进行对症处理。使用三代9291。9291耐药了，可以继续进行基因检测，分析耐药原因，又会出现细致的后续应对策略。基因检测能将靶向治疗发挥到极致。 第三，基因检测不光可以指导靶向治疗，化疗、免疫治疗甚至内分泌治疗依然有其一席之位。每化疗药物都有自己的治疗机制，因此不同性质的肿瘤细胞对于同一种化疗药物反应是不同的，这就是药敏性检测的价值，当然药敏检查技术目前尚不成熟仍有待精进。另外，对于具有BRCA突变的患者对铂类化疗是十分敏感的。具有ESR1突变的乳腺癌细胞对内分泌治疗是原发耐药的。而目前免疫治疗筛选合适人群时一种重要的方式就是检测TMB以及MSI-H/dMMR、Pole等基因情况，不同的驱动基因（EGFR\KRAS\TP53等）对免疫治疗的疗效也是截然不同的。 血检、组织检如何选择？ 肺癌的医患朋友都知道，近年来基因检测最大的进步在于采用血液即可检测全身基因突变情况。患者不需要反复穿刺取组织，只需要简单的抽管血等待一周就能知道体内的基因突变情况。换句话说，基因检测进入动态监测时代。随时了解体内基因情况。当然，血检也存在一定的假阴性，因此合理使用组织检和血检是重点。下面这张图为大家量体裁衣介绍两种方式如何选择。 真实报告为例解读肺癌基因检测报告 目前，肺癌主要有8种基因变异，其中包括EGFR突变、ALK融合、HER2突变、BRAF突变、MET的扩增，当然还有MET的突变、ROS1的融合和RET的融合和KRAS突变，这些突变除了KRAS突变，目前都有相关的药物的治疗推荐。在经济条件不允许的情况下，建议检测EGFR,ALK,ROS1以及BRAF这4个基因，经济可以的话，以上8个基因甚至可以选择更加全面的基因检测（不仅涉及靶基因，同时还涵盖免疫治疗预测指标等）。 EGFR基因 中国30%多非小细胞肺癌患者（50%肺腺癌）存在EGFR突变，敏感突变率是48%，即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。从人群来说，一般就是女性、不吸烟、腺癌这一类的病人突变率甚至能高达60%-70%，这一类是高突变的，另外年纪大的一些人可能突变率要比年龄小的一些人突变率高一点，70岁以上的突变率要高于50岁以下的突变率。 一、初诊肺癌EGFR不同突变，治疗方法不同 患者一：EGFR常见突变（19DEL及L858R） EGFR常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。 该患者为EGFR 21号外显子L858R突变，针对该位点的突变，可以选择药物：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠），或直接9291。 患者二：EGFR不常见突变 在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。 该患者初诊时做了基因检测，发现EGFR第18号外显子G719S突变以及第20号外显子S768I突变，EGFR的G719S以及S768I突变都是相对少见的EGFR-TKI敏感突变。相对于吉非替尼和厄洛替尼，阿法替尼对于3种少见突变G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q（21外显子）有更好的疗效。当然也可以尝试9291. 患者三：20ins插入性突变 在EGFR突变中还有一种比较特殊的类型是20外显子插入性突变，这种突变的患者对普通的TKI疗效不是很好。但针对此变异的治疗方案也研究较多。 该患者，初诊基因检测为EGFR突变 20号外显子Asn771dup突变，EGFR第20外显子突变约占EGFR突变的4%，体外细胞系研究提示S768_D770dup突变对于吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、来那替尼等均不敏感。但有部分患者在临床试验中对于HSP90抑制剂AUY922，波奇替尼以及AP32788敏感。 患者四：原发T790M突变 初诊的肺癌患者中有一些患者基因检测显示为原发EGFR 20号外显子T790M突变 该位点的突变对第一代和第二代的EGFR TKI抑制剂不敏感，可以使用奥希替尼（AZD9291），奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右，此外该药物治疗肺癌脑转移的效果也是很好。 二、一代EGFR靶向药物耐药后如何处理  ✔ 一代EGFR-TKI使用后耐药，应及时进一步做详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，首推就是奥希替尼（AZD9291）。如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。
此为患者就是在服用11个月的易瑞沙后出现了耐药，基因检测发现出现在既往19DEL基础上，出现了新的T790M突变，下一步方案直接更换9291。有的会担心，19缺失那边怎么帮，不用担心，9291对一代TKI能涵盖的靶点它也可以涵盖的。 三、9291耐药后如何处理 当三代EGFR-TKI靶向药9291耐药后，怎么办？仍应进行进一步基因检测，明确是否其他继发基因共突变，如下图，目前对于9291耐药也有了庞大的研究体系。仍然需要基因检测助力明确具体原因从而具体用药。其中最常见的就是产生C797S突变。但需注意的是需要看反式还是顺式突变，反式突变一代联三代。顺式突变西妥昔单抗联合布加替尼。ALK 融合基因 最常见的融合类型为EML4-ALK｡ALK 融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中，其阳性检出率仅约为5% ｡但EML4-ALK 融合基因通常与EGFR 基因突变不同时存在于同一患者，我国 EGFR 和 KRAS均为野生型的腺癌患者，ALK 融合基因的阳性率高达 30-42% 。目前，在ALK突变阳性的非小细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib。 上面的基因检测结果可以看到患者基因突变状态为ALK融合，可选择的靶向药物有一代ALK抑制剂克唑替尼，克唑替尼耐药后选择第二代ALK抑制剂色瑞替尼或艾乐替尼，当第二代ALK抑制剂再次耐药，可选择第三代ALK抑制剂Lorlatinib劳拉替尼,以及在研的第四代ALK抑制剂TPX-0005。 ROS1 融合 ROS1融合是继EGFR突变、ALK融合之后又一明确的非小细胞肺癌驱动基因，其阳性发生率为: 1.2%--1.7%。ROS1阳性融合多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。ROS1与其他基因（如CD74、SLC34A2）重排使得ROS1融合蛋白形成二聚体而被激活。2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。耐药后，患者需要再次做基因检测，根据具体的基因检测结果，进行药物的选择。 BRAF突变 常见于女性吸烟者或有吸烟史患者，突变率为2% -4%，BRAF V600E 突变占所有BRAF突变50%。通常BRAF突变不会和EGFR或ALK突变同时出现，因此对于非小细胞肺癌患者，如果确定EGFR和ALK没有突变，那么推荐进行BRAF基因检测，一旦BRAF突变可使用BRAF 抑制剂单药或联合MEK抑制剂。 针对BRAF V600E突变的NSCLC患者，首推达拉非尼联合曲美替尼。最近发表于《柳叶刀.肿瘤学》的一项研究发现，当把BRAF靶向药达拉非尼和另一种靶向药曲美替尼组合使用的时候，BRAF V600E突变的晚期肺癌患者，疾病控制率达到为79%，其中4%肿瘤几乎完全消失，59%肿瘤显著缩小，16%大小稳定，而且患者的无进展生存期和总生存期都显著延长。因此，这个靶向药物组合已经被FDA批准上市，用于BRAF突变肺癌患者的治疗。 c-MET 基因 发病年龄偏晚，非鳞癌患者突变率为3%，肺肉瘤样癌突变率为22% ，其中c-MET主要以蛋白过表达为主，频率为33.6%，c-MET基因扩增9.8-20.0%，c-MET突变的频率为0.8-4.0%（主要在14号外显子）。MET扩增也是EGFR-KTI耐药机制之一，MET扩增被证实为约 5% 的 NSCLC 患者第一代或第二代 EGFR-TKIS 耐药的原因。 一旦患者基因检测发现MET突变，可以选择克唑替尼，是一种ATP竞争性的、I型MET抑制剂，在肿瘤发生MET二次突变，如MET D1228N/H/V和Y1230H后出现耐药。可选择II型抑制剂如卡博替尼。此外和记黄埔医药有限公司自主研发的沃利替尼，高选择性小分子MET 激酶抑制剂，目前多项II/III 期全球临床研究在肺癌、胃癌、肾细胞癌和结直肠癌等多个领域中开展。和克唑替尼相比，沃利替尼具有选择性高（仅针对MET 激酶），活性强的特点。预示在MET 外显子 14 突变和MET 扩增人群中，沃利替尼可能获得更佳的治疗效果。目前我司也在开展该药的临床招募。 RET基因 常见于腺癌和腺鳞癌，不吸烟或有过往吸烟史患者，低分化肿瘤，更早出现淋巴结转移的患者，发生率1.4%; 在没有其他突变的非吸烟患者中发生率增高，RET融合基因目前共发现4种融合类型：KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET］。目前为止KIF5B-RET是最常见的融合形式，约占90%，主要存在于肺腺癌中。NSCLC NCCN指南2018.V4版：推荐：卡博替尼（cabozantinib，XL184）和凡德他尼（vandetanib）用于治疗含有RET基因重排的晚期转移性非小细胞肺癌。 2018年度AACR大会上，一匹黑马闪亮登场：RET融合突变靶向药，BLU-667。 HER2基因 HER2也称为ERBB2，Her2的基因突变有基因突变，过量表达和基因扩增三种形式。在肺癌中，Her2的基因扩增和基因突变是两种不同的突变形式，HER2基因扩增更多发生在男性吸烟患者群体中，HER2基因突变则更多发生在不吸烟的女性患者群体中。HER2在肺腺癌里的扩增频率是2-5%，HER2基因突变在肺腺癌出现的频率是2-3%，其中以外显子20的插入突变（A775_G776insYVMA）最常见。针对HER2的扩增和HER2的突变是选择不同的药物。如下面基因检测所示： 从基因检测报告中发现，该患者同时存在HER2突变以及HER2扩增，其中HER2突变的丰度为53.11%，而HER2扩增的拷贝数为2.99。针对HER2突变，可选择阿法替尼或拉帕替尼，这2个药物有相关的临床试验数据，但并未被FDA批准用于HER2的治疗，所以基因检测报告中显示可能敏感。针对HER2的扩增，我们可以选择HER2的靶向药物曲妥珠单抗，帕托珠单抗，T-DM1，来那替尼，拉帕替尼等，但是这些药物被FDA批准用于HER2扩增的乳腺癌，并未在肺癌中获批，所以该基因检测报告显示可能敏感。 KRAS基因 直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率略高。目前用药思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。 肺癌患者基因检测发现有靶基因的突变，首选靶向药物，但是有一部分的肺癌患者做了基因检测，发现常见的肺癌8基因仍然阴性，可以做下肺癌多基因的大pannel检测，如果仍未有常见的靶向药物对应的基因突变，可以做下免疫治疗的预测指标PD-L1，TMB以及MSI-H/dMMR的检测。如下图所示，该患者肺癌8基因均是阴性，PD-L1免疫组化显示表达为98%，为强阳性，目前FDA已经批准Keyturda(K药)用于一线治疗EGFR/ALK阴性，且PD-L1表达≥50%的非小细胞肺癌患者。 除此之外，如果患者PD-L1阴性，可以参考其他免疫预测指标TMB即肿瘤突变负荷（TMB, tumor mutation burden）表示基因组上每一百万个碱基发生的体细胞突变个数。不同基因检测公司根据已有临床研究报道及自家的肿瘤突变数据库，可以将TMB分为三个等级：肿瘤突变负荷-高(TMB-High)；肿瘤突变负荷-中等肿瘤突变负荷-低(TMB-Low)。TMB作为免疫治疗的预测指标，一定程度上可以预判使用免疫检查点抑制剂后的疗效。而相比PDL1检测需要患者拿组织样本检测，TMB目前通过组织或者抽血进行血检都可以完成。当然针对TMB检测最好是拿组织切片，做深度的测序分析。，实在没有组织切片的病友，也可以考虑拿血代替，但是目前血液标本测定TMB的准确度还不完美，可能存在偏差。 下面分享一则案例，77岁男性确诊为左肺中央型小细胞肺癌（T2N3M0，Ⅲb期），基因检测显示TMB高，如下图所示。 于是患者使用了opdivo（nivolumab），使用两个疗程后，影像学显示呈现部分缓解状态。 此外被FDA批准的另外一个免疫治疗的预测指标为微卫星的不稳定性（MSI），研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。目前FDA批准Keytruda用于治疗所有MSI-H的实体瘤。 当然有的患者在大pannel的基因检测中会遇到靶基因检测为阴性，而且PD-L1阴性，TMB低，MSS型，难道没有其他可选的药物吗？其实通过大pannel的基因检测报告，如果出现以下情况，还是可以从免疫治疗中获益的。
总问言之，肺癌患者，特别是非小细胞肺癌患者，经过病理确诊后，可以做下EGFR,ALK,ROS1以及BRAF的基因检测，有经济条件的患者，可以做下涵盖更过基因的大pannel的基因检测（涉及靶向治疗以及免疫治疗），根据基因检测报告选择合适的靶向药物或者免疫药物。一旦靶向药物耐药，可以重新做下基因检测，然后根据基因检测结果，再行正确的治疗方案。正确的检测以及正规的治疗，才会不耽误病情，让患者获益最大！针对肺癌患者，我司也在开展临床招募试验，不仅涉及靶向药物还有免疫药物，不仅涉及非小细胞肺癌同时涵盖小细胞肺癌患者，欢迎肺癌患者积极扫码入组。 福利到！ 我司目前在开展肺癌的多项临床试验，涉及众多靶向用药，有需要的患者入群申请。免费入组，免费用药。 其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。 癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！ |
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