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肺癌是我国发病率以及死亡率最高的恶性肿瘤，对于肺腺癌患者，很有可能存在潜在靶点的突变，其中EGFR突变占比达50.3%、而不吸烟人群则高达74.5%。这意味着可以使用EGFR-TKIs治疗，可以显著延长无疾病进展生存期（PFS），特别是三代靶向药奥希替尼，更是创造了史上最长的PFS和OS记录，分别是18.9、38.6个月。不幸的是，随着靶向药物的使用最终都会出现耐药，查找耐药原因就显得异常重要。今天，我们分享EGFR基因靶向药物罕见耐药机制——受体酪氨酸激酶（RTK）融合和BRAF融合，以及个案治疗。
研究纳入了2012年6月到2017年10月，3505个EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床样本。对EGFR+ (del19 52%，L858R 37%，G719X 5.8%，L861Q 3.1%，S768I 1.8%) 的NSCLC临床样本(福尔马林固定石蜡包埋肿瘤和血液)进行分析，以确定受体酪氨酸激酶(RTK)融合和BRAF融合的存在。[3]共有31例EGFR +患者同时存在以下RTK和/或BRAF融合：其中10例（32%）BRAF，7例（23%）ALK，6例（19%）RET，6例（19%）FGFR3， 1例（3.2%）EGFR，1例（3.2% ）NTRK（NTRK1），还包括两个新型融合（SALL2-BRAF和PLEKHA7-ALK）。31名EGFR基因，BRAF或RTK融合突变肺癌患者的治疗过程 31名患者中有27人已确诊EGFR+ NSCLC或在收集融合基因样本之前已使用EGFR TKIs进行治疗。27例患者中有12例患者在接受EGFR TKI治疗前未出现融合。多例应用针对EGFR和获得性融合基因的联合靶向治疗并临床获益，其中1例患者因获得性PLEKHA7-ALK融合而产生Osimertinib耐药，在使用全剂量的Osimertinib和Alectinib联合治疗获得持久的部分反应（PR）。案例一：患者，亚裔女性，70岁，既往无吸烟史，临床诊断为转移性肺腺癌。原发肿瘤病灶基因检测发现EGFR L858R突变，但没有RTK等重排突变（上图第10个患者）。1. EGFR L858R突变，使用厄洛替尼治疗，病灶缩小，疗效评价为部分缓解，持续12个月。2. 疾病进展后，检出EGFR L858R、T790M突变，改用阿法替尼治疗2个月，病情缓慢进展。3. 换用第三代TKIs奥希替尼治疗（80mg/天），疾病达到部分缓解，并持续10个月。4. 奥希替尼耐药后，血液基因检测发现EGFR L858R（+）、T790M（-），但同时出现一种新的融合，PLEKHA7-ALK融合。5.EGFR L858R(+)、PLEKHA7-ALK融合，患者使用艾乐替尼（600mg，每天2次）+ 奥希替尼，之后病情显著缓解，病灶缩小PR，持续6个月。PLEKHA7-ALK融合患者的治疗进展和基因组分析 案例二：患者，女性，62岁，有吸烟史，临床诊断为肺腺癌（IIIA）。 1. 患者术后参加临床试验，接受培美曲塞/顺铂4个周期辅助化疗，之后贝伐单抗/安慰剂维持1年；2年后疾病复发，组织检测发现EGFR L858R突变。2. EGFR L858R突变，使用阿法替尼治疗，疗效评价为SD，持续20个月。3. 复发后，右肺组织活检EGFR L858R（+）、NCOA4-RET融合，给与卡博替尼（20mg，每天）+ 阿法替尼（20mg，每天），疾病很快获得缓解。1.研究表明尽管RTK融合和BRAF融合是罕见的，但也是EGFR TKIs耐药的潜在机制；提示，有时未发现耐药原因，可能是检测的范围或检测的方法不够全面。比如针对融合、跳切，基于DNA检测就有一定的漏检率，这时需要考虑是否扩展到RNA、蛋白质的分子检测。2.RTK融合和BRAF融合的检测应作为综合分析EGFR TKIs的耐药性的一部分，并指导适当的联合治疗策略。参考文献 1.doi: 10.18632/oncotarget.9541 2.Nature review, Clinical Oncology Augest,2014 3.DOI：10.1016/j.jtho.2018.05.027 临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目 临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目 临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目 临床试验招募丨NTRK基因融合临床研究项目 链接：
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