肺癌靶向用药相关基因检测之选择1、2、3

两周前，手机上蹦出一条消息：FDA批准奥希替尼用于一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌！心中纳闷，不是早批准了，怎么还在报道？再仔细一看，这次批准有了新的含义：奥希替尼可以用于一线治疗了，之前只是批准它可用于EGFR-TKIs耐药后EGFR T790M突变阳性的患者！这是EGFR突变患者治疗策略的重大进展啊！最新版NCCN指南，也已将奥西替尼列入EGFR突变患者的一线治疗中。

肺癌靶向用药以及相关基因的检测虽是老生常谈，但其进展从未停止，每次关注都会有新的发现。过去的十年，基因检测无时无刻不在改变着肺癌治疗的临床实践！ 

关注最新的NCCN指南（图1），我们可以看出，肺癌靶向治疗相关的靶标很多。诊断为腺癌、大细胞癌、非小细胞癌（NOS）以及鳞癌的肺患者理论上都可以检测多个靶标。但是由于检测费用及样本的限制，一般都不能、也没有必要同时进行所有这些检测。那么，作为患者或者临床医生，该如何选择检测项目或顺序呢？下面我们就根据最新NCCN指南来总结一下，在临床实践中，我们到底怎么做才能让患者获益最大。

图1：摘自NCCN指南（2018.V4） 

选择肺癌一线靶向治疗相关的靶标，大致可以分为三步（见表1）：

表1.肺癌一线靶向治疗相关靶标 

a：EGFR药敏突变频率在亚洲人群中可以高达50%，因此是肺癌靶向检测的第一步。EGFR药敏突变的患者可以使用EGFR-TKIs药物：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）以及刚刚获批可以用于一线治疗的奥西替尼（泰瑞沙）。

b：EGFR-TKIs药物的原发耐药与KRAS基因的突变密切相关，也就是说，检测EGFR药敏阳性时，应该继续检测KRAS，为了缩短检测时间，尽快制定治疗方案以及减少取样麻烦，一般建议EGFR和KRAS同时检测。

c：2017年6月，FDA批准了达拉菲尼和曲美替尼联合疗法，用于携带BRAF V600E突变的NSCLC患者的治疗，这也使BRAF检测从之前的新兴靶点变更成了真正的临床指导。虽然BRAF在肺腺癌患者中仅有1%到2%的突变频率，但是由于其检测方法可与EGFR和KRAS的检测相同，三者可以同时检测，因此，为了节省检测成本，缩短检测时间，可以考虑EGFR KRAS BRAF同时作为检测的第一步。 

d：ALK重排在不区分种类的非小细胞肺癌患者中的阳性频率大约5%，在腺癌、不吸烟或者轻度吸烟的患者中可高达30%。因此，除EGFR、KRAS外，接着需要考虑的就是ALK重排的检测了。 

e：ROS1是一个与ALK非常相似的基因，它在非小细胞肺癌患者中的阳性率约1-2%。AKL阴性时，ROS1则是另一个选择。

f：MET、RET、HER2为新兴靶点，在其他靶点均无可用时，可考虑检测。

g：由于目前国内PD-L1抗体的使用还没有达成一致，结果判定也就没有公认的标准，因此此检测还没有广泛开展。 

除了以上一线靶向治疗的选择外，不得不提一下靶向药物耐药的问题。目前，NCCN指南明确指出，靶向药物EGFR-TKIs耐药后，需要进行T790M检测，T790M突变阳性患者，则可以使用文章开头提到的奥希替尼。当然，ALK抑制剂耐药后也有相应的用药方案，但是目前尚未明确指出需要再次进行相关靶点检测。 

注：

以上数据均来自非小细胞肺癌NCCN指南（2018.V4） 

NCCN（National Comprehensive Cancer Network ）指南：美国国立综合癌症网络指南，其每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循，是临床治疗中主要的参考依据。

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