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美国国家综合癌症网络（NCCN）指南可算是国际权威指南中更新最快的一部。2021 年非小细胞肺癌（NSCLC）指南共更新 7 版，年尾将至，指南又迅速更新至 2022 年第 1 版。 新版指南重大变化不多，主要更新内容仍集中在分子检测和靶向治疗方面。下面我们来一起看看这些更新内容。 
诊断部分新增对快速现场评估（ROSE）的推荐。ROSE 属于快速细胞病理学范畴，旨在评价标本质量和提高诊断效率。新版指南推荐 ROSE 评估后续分子检测的可行性，以增加诊断和分子检测效率。
当淋巴结及肺外无病灶，患者同时具有两个或以上肺部病灶，或有肺癌病史者发现新发肺部病灶时，判断多原发还是转移是后续治疗决策的前提。 如果两个病灶具有不同病理类型，则通常是多原发肺癌。但是如果两个病灶是相同病理类型，也并非一定是转移。新版指南强调了基因检测在鉴别多原发肺癌中的作用。多项研究表明覆盖广泛基因靶点的二代测序（NGS）可能有助于鉴定不同肺结节的克隆来源。
多原发肺癌可获益于各个病灶的局部治疗，而肺内转移可能需要考虑系统治疗。但是应注意，鉴定也应基于基因在 NSCLC 中的常见程度，以及是驱动基因还是乘客基因异常来判断。对于缺乏突变或仅有 1 个突变的病灶通常无法提供来源信息。
新版指南推荐对转移性 NSCLC 进行更广泛的分子检测。广泛分子检测定义为通过单次检测或联合有限数量的分子检测发现所有生物标志物。除了经典靶点外，也应注意新兴生物标志物的检测。广泛分子检测是 NSCLC 患者治疗的关键。 指南推荐的经典靶点包括—— EGFR 19 外显子缺失突变（Del19）或 L858R 突变，EGFR S789I，L861Q 和/或 G719X 突变，EGFR 20 外显子插入突变（EGFR ex20ins），KRAS G12C 突变，ALK 重排，ROS1 重排，BRAF V600E 突变，NTRK1/2/3 融合，MET 14 外显子跳跃突变，RET 重排和 PD-L1。 指南推荐的新型靶点包括—— 高水平 MET 扩增和 ERBB2（HER2）突变。 同时指南对 PD-L1 的检测做出说明，尽管多种 PD-L1 检测批准用于不同适应证，但也没有必要进行多种免疫组化（IHC）检测，目前的几种 PD-L1 检测大致可比。
携带 EGFR 经典突变的晚期 NSCLC 患者治疗推荐依旧是一二三代 EGFR TKI。内容更新的是辅助治疗部分，尽管 ADAURA 研究的主要终点是Ⅱ～ⅢA 期患者的无病生存期（DFS），但是由于奥希替尼可使所有入组人群获益，奥希替尼的辅助治疗推荐从 Ⅱ～ⅢA 期及高危 ⅠB～ⅢA 期，直接变成了对 ⅠB～ⅢA 期所有患者的推荐。同时把 EGFR 突变具体为仅 EGFR Del19 或 L858R 突变。 新版指南还增加了对少见 EGFR 突变的检测和治疗推荐。EGFR S789I，L861Q 和/或 G719X 突变治疗应首选阿法替尼或奥希替尼，其他推荐还包括厄洛替尼，吉非替尼或达克替尼。
T790M 以外的 EGFR ex20 突变是一组异质性疾病，通常对一二三代 EGFR TKI 无效，但是部分靶点对靶向治疗有效，例如 A763_Y764insFQEA 和 EGFR TKI 敏感相关，A763_Y764insLQEA 可能对一代和三代 TKI 敏感。 EGFR ex20 插入/复制对某些靶向治疗敏感，其中最常见的是 insASV，insSVD 和 insNPH，没有证据表明这些异常类型会影响靶向药的敏感性。 另外值得一提的是 EGFR ex20ins 突变。既往 EGFR ex20ins 突变属于无药可用的靶点，今年 Amivantamab 和 Mobocertinib 两个药物先后获批，2021 年 v6 和 v7 NCCN 指南先后增加了对这两个药物的推荐。此外，伏美替尼、DZD9008 等药物也显示出良好的潜力，一个个靶点被攻克也是一件令人欣喜的事。
由于 ALK 抑制剂耐药后治疗选择越来越多，因此指南推荐一种 ALK 抑制剂进展时应考虑通过组织或血液广泛分子检测来明确耐药机制。如果血浆为基础的检测阴性，强烈推荐再活检组织检测。 由于 Lorlatinib 靶点的广泛性，指南新增 Lorlatinib 作为 ALK G1202R 突变的治疗推荐；克唑替尼治疗进展后，Lorlatinib 也为后续治疗选择。同时推荐对于有限转移的患者，针对多病灶的治疗可作为治疗选择。
KRAS G12C 和 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib 反应性相关，但 G12C 位点之外的突变反应未经过前瞻性评估。
达拉非尼和曲美替尼联合依旧是最佳一线治疗方案。新版指南也新增了对达拉非尼单药和维莫非尼一线治疗的推荐。新增方案同样显示出有效性，并可以改善双靶治疗带来的毒性和耐受性，也不失为一种选择。
随着普拉替尼和 Selpercatinib 这些特异性靶向药物的获批，疗效有限且不良反应发生率高的多激酶抑制剂（MKI）地位不再。新版指南去掉了对凡德他尼的推荐，但是卡博替尼还依旧保留。
指南新增对高水平 MET 扩增的治疗推荐。和 MET 14 外显子跳跃突变不同，MET 扩增到底是不是 NSCLC 的驱动基因还存在争议，不过多项研究发现 MET 抑制剂对于高水平 MET 扩增治疗有效。 不同研究中「高水平」的定义各不相同，NCCN 指南建议对于 NGS 检测来说，基因拷贝数（GCN）≥ 10 可作为高水平 MET 扩增的定义。 GEOMETRY mono-1 研究中，MET GCN ≥ 10 的患者接受 Capmatinib 治疗，经治和初治患者的客观反应率（ORR）分别是 29% 和 40%。VISION 研究中，Tepotinib 的 ORR 为 41.7%，中位无进展生存期（PFS）4.2 个月。因此，除了经典的克唑替尼外，指南新增了 Capmatinib 和 Tepotinib 的治疗推荐。
NCCN 指南新增 T-DM1 和 T-DXd 两个抗体偶联药物（ADC）的治疗推荐。T-DM1 治疗 18 例 HER2 突变 NSCLC 患者的 ORR 达到 44%；T-DXd 治疗 91 例 HER2 突变 NSCLC 患者的 ORR 达到 55%，中位反应持续时间（DoR）9.3 个月，中位 PFS 8.2 个月，中位总生存（OS）17.8 个月，数据都很亮眼。 同时，中国学者周彩存教授今年发表了吡咯替尼治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的 2 期研究，ORR 30.0%，中位 DoR 和 PFS 都是 6.9 个月，中位 OS 14.4 个月，也可以作为中国患者的一种选择。 随着靶向免疫治疗的进展，化疗的作用已经越来越弱化。新版指南对化疗方案有微调，鳞癌中不再进行多西他赛维持治疗的推荐，仅推荐免疫治疗的维持治疗（一线使用免疫药物的前提下）和吉西他滨维持治疗（2B 类）。 此外，在鳞癌和非鳞癌的后续治疗中均加入对白蛋白紫杉醇的推荐。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 策划：GoEun，梅浙 投稿及合作：yinqihang@dxy.cn |
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