【1290】【精华】肺癌学习笔记

denlixinqin 2017-02-22

展开全文

整理：钠镁

审阅：Ryy

来源：肿瘤资讯

肿瘤资讯的小编在日常学习中整理了详细的笔记，现分享给大家。

【概况】

流行病学

肺癌是全球男性、发达国家女性死亡率最高的癌种，在我国发病率和死亡率均居首位。

分类

根据癌细胞组织学特征，将肺癌分为小细胞肺癌(约20%)和非小细胞肺癌(约80%)，其中非小细胞肺癌主要分为鳞状细胞癌（25%），肺腺癌（40%）和大细胞癌。

【诊断】

1.病史、症状及体征

2.影像学检查：增强CT、PET/CT

3.病理诊断（金标准）：细胞学（痰、胸水等）；组织学（术后标本、活检等）形态学：目前参照2015WHO肺肿瘤组织学分类

免疫组化：

腺癌：CK7、TTF-1，Napsin-A
鳞癌：P40，P63，CK5/6
小细胞肺癌：TTF-1，Syn，CD56
胸膜间皮瘤：钙结合蛋白，WT-1 ，EMA ，CEA-，TTF-1-， B72-3-，CDE-15-

4. 分期检查：胸部增强CT、头颅双倍增强MR或增强CT、上腹部增强CT或B超、全身骨扫描、颈部及双锁骨上淋巴结超声；或PET-CT 脑MRI

5. 基因检测：EGFR、KRAS、ALK、T790M、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF等

非小细胞肺癌的驱动基因主要有EGFR， ALK，BRAF， HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET，AKT1和ROS1。这些基因的突变很少同时发生，在吸烟与否的非小细胞肺癌中都有发生，不吸烟的腺癌患者发生EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的可能性更高。

EGFR：东亚人群30-40%，EGFR-TKI敏感预测指标（优势人群：女性，腺癌，不吸烟）。EGFR敏感性突变主要包括exon19 deletion ，exon21（L858R,L861），exon18(G719X,G719),exon20(S768I)；耐药性突变主要包括exon20（T790M，S768I）及exon20插入突变。
KRAS：存在于15-25%的腺癌，鳞癌中KRAS突变不常见，尚无针对性药物。通常KRAS突变发生于野生型的EGFR和ALK ，EGFR和KRAS双突变在肺癌中的突变率＜1%，伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。KRAS突变与EGFR-TKI耐药性相关，是EGFR-TKI原发耐药指标。KRAS突变检测可以用来筛选EGFR-TKI治疗的候选人，能够分辨病人是否能从 EGFR-TKI治疗获益。
ALK重排：在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型；其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型，占5%左右。（优势人群：不吸烟或少吸烟，腺癌，EGFR 野生型，年轻，病理学表现为印戒细胞或粘液腺癌）。EGFR突变与ALK重排一般是互斥的，但临床仍有约1%的患者存在EGFRT突变与ALK重排共存。检测ALK表达检测一般用FISH技术。
c-MET扩增：EGFR-TKI继发耐药指标。 c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关，且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中，c-MET扩增率约为11%。
ROS-1重排：ROS-1与ALK具有高度同源性，ROS-1重排在NSCLC中发生率为1-2%。 ROS1检测一般使用FISH技术。
RET重排: RET融合基因改变多存在于肺腺癌中，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。
BRAF突变：BRAF在NSCLC的突变率为1-4%，大部分是腺癌。

6.TNM分期

UICC第8版肺癌TNM分期建议

【治疗】

肺癌治疗以医生临床经验和肿瘤组织学为治疗依据，主要以铂类化疗药物治疗为基础治疗，同时靶向药物的应用亦越来越多。目前的研究成果主要集中于非小细胞肺癌中的腺癌。

I. NSCLC的治疗

1.IA、IB期：

手术，不可手术者可选择SBRT/SABR，是否辅助化疗存在争议。

2.IIA、IIB期：

手术含铂双药方案辅助化疗

不适宜手术患者，可行放疗，或放疗后含铂双药方案治疗；同期放化疗

3.可手术的IIIA期：

手术辅助化疗或根治性放化疗

4.不可手术的IIIA期和IIIB期

5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗

EGFR阳性患者

（1）一线治疗：推荐使用TKI类靶向药物

研究表明，一代EGFR-TKI效果卓越：厄洛替尼、吉非替尼、埃可替尼；二代EGFR-TKI阿法替尼效果优于化疗和一代TKI。
若一线化疗之前检测出EGFR突变，则厄洛替尼/吉非替尼／埃可替尼/阿法替尼用药；若一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用厄洛替尼/吉非替尼/埃可替尼／阿法替尼治疗。

（2）二线治疗

对于TKI耐药进展的患者，要检测T790M的突变状态。AZD9291（Osimetinib）对T790M阳性的TKI耐药患者有效。

（3）三线治疗：推荐单药化疗

ALK阳性患者

ALK阳性对ALK抑制剂敏感，FDA批准Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑制剂用于转移性NSCLC。

（1）一线治疗

研究表明一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗。若一线化疗之前检测出ALK重排，则使用克唑替尼；若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用克唑替尼。

（2）二线及二线后治疗推荐

局部进展、缓慢进展：继续克唑替尼治疗±局部治疗
快速进展：含铂双药化疗或含铂双药化疗贝伐珠单抗；也可选择其它ALK抑制剂，如alectinib、ceritinib等。

c-MET重排的患者

MET高水平扩增或MET exon 14 跳突变使用克唑替尼。

ROS1阳性的患者

ROS-1阳性对一代ALK抑制剂敏感，一线推荐克唑替尼用药；对ALK抑制剂如alectinib不敏感。

病情进展后可以进行化疗或PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗。

RET重排的患者

使用cabozantinib。

BRAF阳性的患者

BRAF V600E突变能够降低吉非替尼的敏感性，增加BRAF抑制剂如vemurafenib，dabrafenib，dabrafenib trametinib敏感性，对dasatinib不敏感。

HER-2阳性的患者

主要靶向药物为曲妥珠单抗和阿法替尼。对一代EGFR-TKIs, 厄洛替尼和吉非替尼耐药，HER2 exon 20对不可逆EGFR和HER2双抑制剂neratinib 和阿法替尼敏感。单纯使用HER2抑制剂效果不理想，原因与旁路激活有关。目前研究显示可以联合HER2抑制剂Neratinib与mTOR抑制剂temsirolimus,有效率约80%。

6.IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗

（1）一线治疗

（2）二线治疗

（3）三线治疗：最佳支持治疗

（4）免疫治疗

对于PD-L1表达≥50%的EGFR/ALK/ROS1阴性或未知的患者，一线可以直接选用PD-1单抗Pembrolizumab用药。治疗失败后可更换化疗（区分腺癌和鳞癌）。因此，晚期NSCLC的一线治疗一分为三，第一条以驱动基因为基础的靶向治疗之路，此为首选；第二条是在无驱动基因下对PD-L1检测，若高表达（≥50%），可以使用Pembrolizumab ；第三条，没有任何适应症的患者可以一线放化疗。
在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上可以使用PD-1单抗，但EGFR/ALK/ROS1靶向治疗失败后的患者在选用PD-1单抗时要求肿瘤PD-L1高表达（≥50%）。
PD-L1,EGFR,ALK,ROS1阴性或未知：参考一线治疗方案

7.IV期无驱动基因、鳞癌的治疗

可用于治疗腺癌的药物贝伐单抗和培美曲塞没有被批准治疗鳞癌。

（1）一线治疗