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2018年V3版NCCN非小细胞肺癌指南已经发布，该版指南基于最新的循证医学证据，对临床分期、病理评估原则、分子分型、治疗方案等内容进行了规范，今天小编对该版指南的治疗部分进行解读，以期为临床实践提供更高效、精准的指导。 对于脑膜转移进展的患者，指南推荐可直接考虑应用奥西替尼进行治疗，无需进行T790M检测。对于有驱动基因突变的患者，无论PD-L1表达状态如何，均不推荐免疫治疗。 针对ALK 患者耐药后的药物选择：由原来推荐的免疫治疗药物nivolumab和pembrolizumab改为ceritinib、alectinib、brigatinib。 对于服用第二代ALK抑制剂alectinib 或 ceritinib后发生进展的患者，如果患者无症状，则推荐继续口服alectinib 或 ceritinib，并同时对进展部位进行局部治疗；对于有症状以及发生脑转移的患者，可考虑进行细胞毒性治疗。 对于ROS1融合基因阳性患者，指南推荐一线治疗为克唑替尼；一线克唑替尼耐药后推荐进行细胞毒性治疗。 对于HER2阳性非小细胞肺癌患者，指南添加Ado-trastuzumab emtansine (TDM1)作为新的治疗选择。
由于 EGFＲ－TKI耐药后的治疗策略仍缺乏足够的研究数据，目前无标准治疗方案，耐药后更换为传统化疗仍是目前临床中应用最为广泛的治疗手段。化疗方面，培美曲塞换药维持治疗由2B类推荐升为2A类推荐。针对有基础疾病的NSCLC患者，指南降低了新辅助或辅助化疗方案的剂量，Kanda S等研究发现， 细胞毒化疗药物可以阻止EGFＲ－TKI耐药形成，因此认为TKIs治疗进展后应用细胞毒化疗药物可延缓其继续耐药形成。通过观察对比 50 例晚期NSCLC患者一线治疗进展后分别采用化疗、姑息及原靶向治疗3种治疗方式的疗效发现化疗组总生存时间最长。 对于局部晚期NSCLC(II~III期)：在不能切除的II期及III期NSCLC，同步放化疗后 durvalumab 治疗由“标准治疗”改为“推荐治疗”。另外有关文献显示，EGFR－TKI可以增加化疗敏感性，其机制可能是TKIs通过阻断化疗后肿瘤细胞逃逸所依赖的信号通路。一项Ⅲ期临床试验LUX－Lung6入组了202例吉非替尼/厄洛替尼出现耐药的NSCLC患者，分为阿法替尼 紫杉醇组(试验组)，单药紫杉醇组(对照组)，研究的主要终点为无进展生存期。结果显示，试验组PFS为5.6个月，对照组仅2.8个月(HＲ=0.60，95% CI：0.43～0.85，P=0.003)，试验组缓解率为32.1%，对照组为13.2% ( P = 0.005) ，研究表明EGFＲ－TKI治疗进展后的NSCLC患者可考虑选择EGFＲ－TKI联合化疗。 指南推荐 IMRT(调强放疗) 优于3D-CRT(三维适形放疗)治疗III期NSCLC。 国外研究显示对EGFＲ－TKI已获益的非鳞癌患者早期联合多靶区放疗，能提高 EGFＲ－TKI的有效率，减少EGFＲ－TKI耐药。国内有小样本研究试验显示出三维适形放疗联合EGFＲ－TKI治疗EGFＲ突变的NSCLC患者效果较好，但目前尚缺乏随机对照试验证明该治疗方案的可行性。将91 例局部晚期NSCLC患者分为单纯放疗组 39 例，放疗联合靶向治疗组 52 例进行回顾分析，结果显示放疗联合靶向治疗组无进展生存期、总生存期更长，提示放疗联合靶向治疗是局部晚期NSCLC 的有效方法。 PD－1是一种表达在活化 T 细胞上的免疫抑制性受体，与表达在肿瘤细胞表面的配体PD－L1结合时，可降低T细胞的免疫应答，导致肿瘤免疫逃逸。2015 年6月22日 PD－1 免疫抑制剂 OPDIVO( nivolumab) 获 FDA 批准正式上市。2014年 ASCO 会议报道了一项 OPDIVO 联合厄洛替尼治疗一代 TKI 耐药患者的研究，结果显示患者持续临床获益 24 周，无进展生存率为51%，1年生存率可达73%。而近期发表的一项回顾性研究发现 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者对PD－1抑制剂表现出显著缩短的 PFS 和 ORR，且 EGFR－TKI 耐药后PD－L1表达水平发生改变率只占 28% 。由此可见，仍需大量的临床试验来证明PD－L1抑制剂联合EGFR－TKI的疗效和安全性。目前，指南规定晚期NSCLC分子分型添加了亚组：EGFR、ALK、ROS1、BRAF阴性或未知，PD-L1<50%或未知；该部分患者的治疗则推荐起始细胞毒性药物治疗及后续二线免疫治疗等。 总体而言，靶向治疗在Ⅳ期非小细胞肺癌中的作用越来越受肯定，药物的穿透性和毒性也越来越好；免疫治疗在Ⅲ期肺癌中的作用得到证实和肯定；局部治疗，尤其是放疗，在寡转移的作用得到进一步肯定；心脏毒性的重要性也受到高度重视。但是对术后靶向治疗，以及一线化疗与免疫治疗的联合，免疫治疗潜在的分子标志物肿瘤突变负荷的相关问题，尚未提及。随着医学研究的不断深入、医学技术的不断发展，各类疾病的治疗指南也将越来越完善、越来越精准。相信不久的将来，癌症终究成为慢性病。 参考文献： 1.NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2018.V3） 2.Ying XZ．Efficacy of erlotinib salvage treatment for gefitinib treatment failure on advanced non－small cell lung cancer［J］．Practical Pharmacy and Clinical Ｒemedies，2013，16( 9) : 859 － 861； 3.Kanda S，Horinouchi H，Fujiwara Y，et al．Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors ( EGFＲ － TKIs) therapy［J］．LungCancer，2015，89( 3) : 287 － 293； 4.Pan Y，Gong WX，Liang CW，et al．Clinical study of targeted therapy for advanced non－small cell lung cancer［J］．Journal of Practical Medicine，2016，32 ( 3) : 437 － 439． 声明：本文系金琉璃原创文章，任何媒体、网站如需转载或引用，请先与金琉璃取得联系，授权转载时请务必在醒目位置标明来源。 |
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