|
引言 最近吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究。研究发现，无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。此外，与EGFR 获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。值得注意的是，我们发现EGFR原发耐药的患者中PD-L1和CD8双阳性病例的比例很高（46.7％，7/15）。 对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，EGFR是常见的驱动基因，针对EGFR突变的患者可以使用EGFR-TKI药物进行靶向治疗。然而，一些NSCLC患者对EGFR抑制剂却无效。目前，除了T790M突变或c-MET扩增等继发耐药机制外，对EGFR-TKIs原发耐药的原因尚不完全清楚。 各种研究表明，驱动基因的突变通过上调免疫检查点分子的表达来介导免疫逃逸。 之前有研究报道ALK突变的肺腺癌患者，接受克唑替尼治疗后， PD-L1高表达。各种研究表明PD-L1的肿瘤表达总体上是预测的接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存率，PFS和治疗反应，那么PD-L1的表达是否可以预测EGFR-TKI的治疗疗效呢？ 于是由吴一龙带领的广东肺癌研究所（简称肺研所）开始研究和评估肿瘤PD-L1的表达（PD-L1）是否可以预测EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的反应。最后肺研所还分享一例EGFR L858突变的NSCLC患者使用一代EGFR-TKI吉非替尼耐药后，换用pembrolizumab（K药）显示部分缓解PR的案例。 肺研所回顾分析了自2016年4月至2017年9月期间，诊断出患有NSCLC的1,042名患者的医疗记录。排除了823例EGFR野生型患者，22例未接受EGFR-TKI的患者，88例未有基线数据的患者和8例被诊断患有I-III期疾病的患者。最后，101例未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变（EGFR敏感性突变，包括外显子19缺失，G719X，L858R和L861Q）的NSCLC患者纳入本研究。同时针对这101例患者，进行IHC的方法检测组织细胞和免疫细胞的PD-L1的表达以及CD8的表达。  根据PD-L1表达高低，分为如下几个级别： ✔（TC3 / IC3）定义为肿瘤细胞（TC）≥50％或免疫细胞（IC）≥10％， ✔（TC1-2 / IC1-2）定义为TC为5-49％或IC为5-9％， ✔TC或IC的阴性表达定义为<5％ 淋巴细胞上的CD8表达为每个核心的基质区室中所有有核细胞中的阳性细胞的比例， 阴性为（<10％）或阳性为（≥10％）。 研究结果 1. PD-L1表达高低与EGFR突变的NSCLC对EGFR-TKI的疗效相关  ORR： 与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002）， PFS： 与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。  在携带外显子19缺失的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS为3.0 vs 7.0 vs 12.0个月，（P <0.001）  同样，在携带L858R突变的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS明显缩短为4.7 vs 6.0 vs 9.0个月，（P = 0.024）  探索EGFR的原发耐药机制 该研究中共有15例患者对EGFR-TKIs原发耐药，除了1例NSCLC患者在EGFR-TKI治疗期间伴有症状性脑转移进展，大多数患者以原发病灶增大为特征的疾病进展。这15例患者中有4例患者为c-MET扩增，1例患者为KRAS G12D突变，此外这15例患者HER2，T790M和ALK均为野生型。 EGFR原发耐药患者PD-L1阳性率明显高于EGFR-TKIs获得性耐药患者（66.7％ vs 30.2％，P = 0.009。基于最近提出的分类，我们将靶向耐药分为四类：I型适应性免疫抗性（PD-L1 + / CD8 +），II型免疫无知（PD-L1- / CD8-），III型内源性诱导 （PD-L1 + / CD8-）和IV型免疫耐受（PD-L1- / CD8 +）。 这种方法揭示了原发耐药患者中PD-L1和CD8双重阳性的比例很高（46.7％，7/15），这表明这些患者可能从PD-1免疫检查点抑制剂治疗中获益。  案例分享： 一例EGFR L858突变的NSCLC患者，对吉非替尼原发耐药后，换用K药，效果不错 一例EGFR L858R突变的NSCLC患者并未从吉非替尼中获益治疗（PFS：2.5个月）。进一步IHC显示该患者PD-L1高表达（> 50％），以及高比例的CD8 +细胞。 基因检测发现该患者的T790M，c-MET，KRAS和BIM的均为野生型。于是开始注射PD-1单抗pembrolizumab，行6周期的治疗后，原发性肺病变的控制> 5个月，疗效显示为PR部分反应。   这是第一项探索EGFR-TKI原发耐药患者免疫表型特征的研究，结果表明这一人群可能受益于PD-1单抗免疫治疗。各种研究表明PD-L1的肿瘤表达总体上是预测的接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存率，PFS和治疗反应。同样，我们发现PD-L1高表达可预测对EGFR-TKI治疗反应差。最近，Socinski等报道了IMpower 150临床试验的亚组分析，检查点抑制剂atezolizumab改善了EGFR / ALK阳性患者的OS（HR0.54，mOS NR vs 17.5个月），特别是TC3或IC3阳性患者。因此，我们的研究为患者表现出对EGFR-TKI的原发耐药的新型非化疗策略。 这些发现可能对将来设计用于EGFR突变NSCLC患者的PD-L1抑制剂的临床试验有用。  参考文献： Strong PD-L1 expression predicts poor response and de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation 福利到！ 最近我司也在开展肺癌靶向治疗耐药以及免疫治疗耐药相关的临床试验招募，欢迎感兴趣的患者积极扫码入组！ 临床招募群 |
|
|
