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EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)标准一线治疗是靶向治疗，免疫治疗效果不佳。而当靶向治疗耐药后单药免疫治疗同样效果不佳，那么免疫治疗联合化疗或者抗血管生成药物能不能提高疗效呢？从近期欧洲肺癌大会（ELCC 2022）发表的相关研究看，免疫治疗联合含抗血管生成药物的治疗方案疗效尚可，联合化疗的似乎效果不明显。 欧洲肺癌大会报道了一项阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类治疗EGFR靶向治疗失败的EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的单臂 II 期研究。 研究纳入EGFR 靶向治疗失败的敏感EGFR 突变（19del和L858R）的 NSCLC 患者，排除了存在 T790M的 患者。治疗方法是每 3 周将阿替利珠单抗、贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg) 、培美曲塞和铂类联合使用一次，直至疾病进展。研究终点是 客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS） 和总生存期（OS）。为了进行比较，研究人员通过检索数据建立了一个历史对照组，该对照组纳入了 2009 年至 2020 年期间仅 EGFR 靶向药物治疗失败后接受培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗治疗的 EGFR 突变患者。
图片来自iStock 入组了 20 例患者，中位年龄为 62 岁。7例患者在入组前服用了奥希替尼。35.0%的患者PD-L1表达≥1%。中位随访时间为 15.6 个月。由于在第 1 周期治疗后诊断出特发性血小板减少性紫癜，一例患者被排除在治疗反应分析之外。ORR 为 42.1%，DCR 为 100%。中位 PFS 为 10.2 个月，OS 尚未成熟。PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% vs. 16.7%；p = 0.003）。与历史对照组 (贝伐/培美/铂类) (n = 53) 相比，试验性治疗 (阿替利珠/贝伐/贝伐/铂类) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS（10.2 vs. 5.9 个月；p = 0.007） 方面显示出显着的获益，而在ORR（42.1% vs. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 个月；p = 0.134）方面无明显差别。40.0% (8/20) 患者发生≥ 3 级不良事件，尤其是 2 例静脉血栓栓塞、1 例脑积水和 1 例肾脓肿。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类这个豪华方案似乎对EGFR靶向治疗失败的患者有效，但严重的不良事件较多，需要注意。 与常见EGFR突变（19del和L858R）相比，罕见EGFR突变的后线治疗挑战更大，免疫治疗联合抗血管生成药物能否为罕见EGFR突变患者带来获益呢？ 欧洲肺癌大会报道一项信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成药物）后线治疗罕见EGFR突变NSCLC的单臂II期研究。这两种药物均为我国自主研发。 研究纳入 21 例经治的携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，先前的治疗方案包括含铂化疗和靶向治疗。 在数据截止时（2022 年 1 月 11 日），中位随访时间为 15.2 个月。在入组患者中，12 例携带 EGFR Ex20ins，其余 9 例携带 其他罕见EGFR 突变，例如 L861Q、G719A 和 G709T。携带罕见 EGFR 突变的患者中位无进展生存期为 6.7 个月（95% CI，2.4, 11.0），6 个月 PFS 率为 52.4%。 此外，在可评估疗效的 19 例患者中，客观缓解率 (ORR) 为 36.8% (7/19)，疾病控制率 (DCR) 为 84.2% (16/19)。值得注意的是，携带 EGFR Ex20ins 的患者与其他罕见EGFR突变表现出相似的 ORR/DCR 和 PFS（ORR：36.4% [4/11] vs. 37.5% [3/8]，p=1.00；DCR：90.9% [10/11] vs, 75.0% [6/8]，p=0.348，PFS：4.3 vs. 7.1 个月，p=0.327）。 最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件为高血压 (4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足综合征 (9.5%,2/21)。因此，信迪利单抗和安罗替尼的使用并未导致安全问题的增加。 信迪利单抗联合安罗替尼的疗效似乎高于以往报道的各自单药的疗效，或许能为经治罕见EGFR突变患者带来获益。 欧洲肺癌大会报道了一项名为ORCHARD 的研究的中期分析结果。研究纳入一线奥希替尼治疗耐药且经二代测序（NGS）未检出明确耐药机制的EGFR突变NSCLC患者。 入组患者接受度伐利尤单抗（1500 mg；静脉滴注）+ 卡铂（曲线下的目标区域 5 ; 静脉滴注) + 培美曲塞 (500 mg/m 2体表面积; 静脉滴注)，每21天一次，联合用药4-6周期，之后继续度伐利尤单抗+培美曲塞维持治疗，每28天一次。 入组了25 例患者（中位年龄 61 岁；女性，n=19 [76%]；脑转移，n=6 [24%]）。22 例患者(88%) 在数据截止时停止了所有治疗。ORR 为 12%（n=3/25；置信区间，CI：4, 25；均为确认的部分缓解）。17/25 例患者疾病稳定（68%；包括 6 例未证实的部分缓解 [24%]），4/25 例患者（16%）报告疾病进展。1例患者(4%) 反应不可评估。中位 PFS 为 4.8 个月（95% CI：2.6, 7.6）。 由于治疗缓解率较低，达到了招募暂停条件（≤10% 的机会 ORR ≥45%），研究招募已停止。两例患者（8%）发生了与治疗相关的严重不良事件；没有间质性肺病事件。 虽然度伐利尤单抗联合化疗的耐受性较好，但治疗一线奥希替尼耐药，且无明确耐药机制患者的疗效并不显著。
图片来自iStock 欧洲肺癌大会报道的三项EGFR突变耐药后免疫治疗的研究提示，免疫治疗可能需要搭配抗血管生成药物才能较好地治疗EGFR突变耐药患者。由于这些研究均为单臂研究，缺乏对照组，因此仍需更大规模的对照研究来验证免疫治疗联合抗血管生成药物在EGFR靶向治疗耐药患者中的作用。 *参考资料： 1.S. Wu et al. 12P - A phase II study of atezolizumab in combination with bevacizumab, carboplatin or cisplatin, and pemetrexed for EGFR-mutant metastatic NSCLC patients after failure of EGFR TKIs. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856 2. K. Chen et al. 21P - Sintilimab in combination with anlotinib in non-small-cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutations: A phase II, single-arm, prospective study. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856 3.B.C. Cho et al. 13P - Durvalumab + chemotherapy in patients (pts) with advanced EGFR mutation-positive (EGFRm) NSCLC whose disease progressed on first-line (1L) osimertinib: An ORCHARD study interim analysis. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856 _________ 肺腾病友群 _________ |
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