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2019年11月22-24日，ESMO亚洲大会将在新加坡举行，官网已经公布了摘要。这次会议又有不少精彩热点将登上舞台，小编带大家提前观赏肺癌专场！ 靶向篇 2019/10/24
AURA3研究是3代EGFR-TKI奥希替尼带给EGFR突变NSCLC的福音。该3期试验纳入了既往EGFR靶向耐药后T790M阳性的患者，使用奥希替尼治疗，对照组为含铂双药化疗。之前公布的结果显示奥希替尼可以延长主要研究终点PFS（10.1 vs 4.4个月），这次会议将由吴一龙教授报道OS结果。 研究共纳入419例患者（奥希替尼组279例，化疗组140例），其中化疗组有71%的患者在疾病进展时交叉使用奥希替尼。结果显示，奥希替尼可以延长中位OS（26.8 vs 22.5个月），但未达到统计学差异（P=0.277），两组3年生存率为37% vs 30%。奥希替尼从用药至第一次后续治疗的时间明显比化疗组更长（HR=0.21，P＜0.001）。奥希替尼组出现3级及以上AE的发生率更少（9% vs 34%）。这个OS结果虽然没统计学获益，但是我们要知道化疗组大部分后续治疗都使用了奥希替尼，拉长了OS所致，说明奥希替尼还是T790M的克星。
呋喹替尼是国内自主研发的靶向VEGFR抑制剂，目前已经获批用于结直肠癌的后线治疗。这项2期多中心试验将呋喹替尼与吉非替尼联合一线治疗EGFR突变患者，研究中队列1患者在4周时未出现≥3级AE或≥2级肝功异常则将呋喹替尼剂量增加到5mg/天，队列2患者的呋喹替尼剂量为持续的4mg/天。两队列吉非替尼用量都是250mg/天。 截至2019年7月，两队列分别纳入了26和24例患者，两队列的疗效相似。队列1的ORR为73.1%，中位PFS为14.7个月；队列2的ORR为70.8%，中位PFS为14.7个月。队列1和2出现≥3级AE各占65.4%和45.8%，严重AE发生率为23.1%和12.5%。 研究得出，4mg呋喹替尼联合吉非替尼的安全性更好，并且有可观的疗效，双靶组合能否强势发声？我们期待后续数据报道。
软脑膜转移（LM）一直是肺癌治疗难题，而恰恰EGFR突变患者更好发LM。一项回顾性研究分析了EGFR突变LM转移NSCLC患者的治疗和预后。纳入的283例患者中LM发生率为12%（34例）。 结果显示，LM转移患者的中位OS为26.2个月，而脑转患者的OS为42.3个月（P=0.002），可见LM病情比脑转移更凶险。而确诊为LM后的中位OS只有5.1个月。在34例LM患者中，6例使用了3代TKI的患者生存时间明显优于其他未用3代药的患者，中位OS为15.3 vs 3.7个月（P=0.03）。这提示奥希替尼治疗是EGFR突变脑膜转移患者的不二之选。
一项1期研究纳入了13例ALK重排实体瘤患者（包括12例NSCLC和1例胸腺间皮瘤），使用ALK新药CT-707治疗。当中2例既往使用过克唑替尼治疗。 结果显示，ORR为77%（其中1例达到完全缓解CR），DCR为85%。中位PFS为13个月。中位OS未达到，1年OS率为85%。CT-707作为新型药物，潜力十足，期待后续的数据。
这项2期研究在EGFR突变III期不可手术切除NSCLC中尝试了靶向联合放化疗的方案。患者在前8周先使用吉非替尼250mg诱导，又到治疗未进展的患者再使用同步放化疗。 结果显示，在20例患者中，诱导TKI的ORR为75%，全程的ORR为85%。1年和2年的PFS率分别为58.1%和36.9%。2年生存率高达90%。吉非替尼诱导治疗的3级及以上AE为AST/ALT升高各25%/45%，放化疗引起中性粒细胞减少（64.7%）及粒细胞减少性发热（10.8%）未出现治疗相关死亡。共有80%患者完成全程治疗。这种治疗方案或将为有EGFR突变的III期不可切除患者带来了新的可行选择。
BPI-7711是国产3代EGFR药。截至2019年4月，1期研究（治疗剂量为30-300mg）共纳入了119例T790M突变晚期NSCLC患者，其中有44.5%的患者为脑转移患者。 结果显示，总人群的ORR为61%，DCR为89%。在180mg队列中，ORR为68.1%，DCR为95.7%。脑转移的总ORR为38.8%，DCR为98%；180mg的ORR为45.8%，DCR为100%。中位PFS为9.92个月（未成熟）。总体来说，BPI-7711给T790M突变患者带来了高效方案，并且入脑能力强，目前已经在准备开展2期研究，期待佳讯。
本次试验纳入19例既往EGFR靶向耐药后MET扩增的晚期NSCLC患者，其中12例接受替泊替尼联合吉非替尼，7例患者接受化疗（CTx）。 结果显示，tepotinib+吉非替尼与化疗相比，研究者评估中位PFS 为21.2 vs 4.2个月;IRC评估中位PFS为 19.3 vs 5.5个月，中位OS我37.3 vs 13.1个月，ORR (研究者评估为 66.7% vs 42.9%;IRC 75.0% vs 42.9%)。联合治疗患者≥3级治疗相关的ae(两组均≥15%，TEP+GEF vs CTx)均为淀粉酶或脂肪酶升高(均为33.3% vs 0%)，贫血、中性粒细胞或白细胞计数下降(均为0 vs 28.6%)。
这项2期试验纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用阿法替尼40mg/天进行治疗，当患者出现不能接受的AE时，将阿法替尼的剂量从40mg减至30mg，30mg减至20mg。该研究共纳入了30例患者。 结果显示，中位PFS为13个月，1年PFS率为53.6%。ORR为78.6%。86%的患者都进行了剂量减量。3级及以上的AE发生率为60%，小于既往LUX-Lung3的数据。治疗相关死亡有2例。总的来说，小剂量阿法替尼维持治疗在不降低疗效的前提下，减少了治疗相关的不良事件，这种减量维持方式今后可能会作为副反应较大药物的一种治疗策略。
这项多中心，单臂，开放标签的II期临床试验，评估低剂量的阿法替尼对于EGFR＋NSCLC患者的疗效和安全性。纳入了46例初治且EGFR突变阳性的NSCLC患者，开始使用阿法替尼治疗，剂量为每天20 mg /天。如果可以忍受，剂量将以10 mg的增量增加至50 mg / 天。 整个人群的中位PFS为15.2个月，2年PFS率为27.7％。2年总生存率为76.1％。在阿法替尼（n = 36）病情恶化的患者中，对29例患者进行了活检，并在14例患者中证明了T790M阳性。在T790M阳性的14例患者中，有12例接受了奥希替尼作为二线治疗。奥希替尼从入组到进展的中位时间为32.6个月）。 低剂量阿法替尼可保证治疗疗效，并且提高了安全性，是个临床治疗可考虑方案。
这是项回顾性研究，分析三项大型试验中（分别为韩国、亚洲和全球真实世界数据）接受阿法替尼治疗的EGFRm + NSCLC的1108例患者，包括无症状脑转移的患者。中位PFS和TTSP（有症状进展时间）分别为10.6个月和13.7个月。当局限于具有常见EGFR突变的患者时，中位PFS和TTSP分别为11.7个月和14.4个月。中位ORR为57％（具有常见EGFR突变的患者中为59％）；中位DOR（缓解持续时间）为11.1个月。
ARCHER1050三期研究中，346名初治的EGFR＋NSCLC患者被随机分为达克替尼组（n=170）和吉非替尼组（n=176）。 结果显示，在亚洲人群中，达克替尼的中位PFS为16.5个月，吉非替尼为9.3个月。两组的中位OS分别为34.2 vs 29.1个月。中位DOR为16.6 vs 8.3个月。在达克替尼治疗的患者中，≥50％发生的与治疗有关的不良事件（TRAE）为腹泻（88.2％），甲沟炎（64.7％）和痤疮性皮肤炎（56.5％）。在吉非替尼组，腹泻（52.3％）是唯一的≥50％的患者发生的TRAE。 达克替尼的亚洲人群PFS优于全球数据，是个国内EGFR靶向治疗的佼佼者。 免疫篇 2019/10/24
Mystic研究是国际多中心3期试验，使用德瓦鲁单抗（“I”药）±Treme对比化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者。这次分析了亚洲亚组人群中PDL1表达≥25%的数据结果。在总人群中共有488例患者的PDL1≥25%，其中32%（156例）为亚洲人群（“I”药组59例，“I”药+T组50例，化疗组47例）。 结果显示，相比化疗，“I”药单药在PDL1≥25%人群中可以延长中位OS，为18.8 vs 10.6个月（HR=0.69）。双免疫组合的中位OS也比化疗延长了7.1个月（17.7 vs 10.6个月，HR=0.64）。“I”药±treme及化疗组的2年生存率分别为43.8%，42%和22.3%，免疫治疗几乎将生存率翻倍。另外，大部分接受德瓦鲁单抗±treme的患者在5个月时仍然有疗效（68.4%，52.7%）。双免疫组合的3级及以上AE为23.9%，“I”药组为19.7%，化疗组为23.4%。 我们再把亚洲的OS数据与总人群进行横向对比，发现亚洲人使用免疫治疗的生存获益更多，尤其是在双免疫组中OS较总人群多出了5.8个月，这意味着“I”药±treme的方案或许能给亚洲肺癌患者带来更好的新希望。
SHR1210（卡瑞利珠单抗）是恒瑞自主研发的PD1单抗。一项2期试验纳入了初治的晚期肺鳞癌患者，使用SHR1210+阿帕替尼（口服抗血管多靶药）进行治疗。截至2019年7月，共纳入了12例患者，其中7例可进行疗效评估。 结果显示，ORR达到了85.7%，DCR为100%。2级AE发生率为33.3%。其中1例在治疗6个月后因间质性肺炎而死亡。这种联合方案富有中国风，且不涉及任何化疗，初步疗效也不错，期待后续的报道。
PACIFIC是免疫治疗带给III期（局晚期）不可手术切除NSCLC患者的治愈之光。该3期研究中局晚期患者在使用了同步放化疗后再进行“I”巩固治疗，既往数据报道可以延长PFS（HR=0.52，P＜0.0001）和OS（HR=0.68，P=0.00251）。 摘要中公布了中位随访时间为33.3个月时的OS结果。“I”药组vs安慰剂组的中位OS为未达到 vs 29.1个月。两组1,2,3年生存率分别为83.1%vs74.6%，66.3%vs55.3%，以及57%vs43.5%。停止巩固治疗后，两组分别有43.3%（“I”药组）及57.87%（化疗组）的患者接受了后续方案治疗，其中分别有9.7%及26.6%接受了免疫治疗。OS亚组分析将在大会上公布，值得期待。
PD1/PDL1疗效会受到透明质酸（HA）积累的限制，在动物研究中，新药PEGPH20（聚乙二醇透明质酸酶α）可降解肿瘤相关HA，提高化疗及免疫治疗药物的疗效。一项1b期研究纳入了晚期NSCLC患者，使用PEGPH20+PD1单抗K药进行治疗。该研究分析了既往化疗进展后的患者及无论既往有无接受过化疗的HA高表达（肿瘤表面的染色≥25%）患者。PEGPH20在第1、8和15使用，K药为21天1吃，同时还是用阿司匹林81mg/天预防血栓形成。 21例纳入患者中共有17例可评估疗效，ORR为24%，DCR为71%。6，12和18个月的PFS率分别为25%、0%和0%；OS率分别为62%、47%和31%。57%的患者出现≥3级AE，38%患者出现严重AE。
EGFR突变一直是PD1/PDL1免疫治疗的禁区，这些患者使用免疫药物的疗效一直不理想。但是，对于靶向耐药后面临无药可治困境的EGFR突变患者（T790M突变在奥希替尼耐药后或1/2代耐药后无T790M突变患者），免疫治疗能否尝试？ 一项日本回顾性研究分析了EGFR突变晚期非鳞癌患者使用免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。纳入的58例患者都是TKI耐药，其中有21例为T790M突变。这些患者使用ICI治疗的ORR为13.8%，DCR为55.2%。相比T790M阳性，T790M阴性的患者疗效更好（9.5% vs 16.2%，42.9% vs 62.1%）。T790M阴性的患者中位PFS明显更长（4.4 vs 1.8个月，P=0.061）。这项研究告诉我们，或许T790M状态会影响EGFR突变患者使用免疫药物的疗效。当然，PD1与EGFR的“纠葛”仍需进一步研究。
本试验是K药联合化疗与K药单药治疗PDL1阳性NSCLC的疗法对比。纳入患者C组（K药联合化疗治疗）13例，患者M组（K药单药治疗）38例，中位观察期5.1 / 7.4个月，AEs发生率100 / 84.2％，免疫性AEs（irAEs）发生率61.5 / 84.2％，≥3级的irAEs发生率7.7 / 21.1％。两组之间的ORR（38.5 / 55.2％; p = 0.199）和DCR（100 / 89.5％; p = 0.561）没有显着差异。联合治疗组三个月的PFS为100％和单药治疗组为76.3％。两组之间的PFS中位数无显着差异（5.9 / 9.2个月；p = 0.193）。C组开始治疗后3个月内的PFS趋于好于M组。 C组开始治疗后3个月内的PFS趋于好于M组。C组比M组有更多的不良事件。然而，C组严重的irAE发生频率与M组相似。对于急性进展的肿瘤患者，可能更建议联合治疗，但是耐受性差的患者更推荐单药治疗。
本次回顾研究分析了三个NSCLC研究（共2767名患者），在75例NSCLC患者中发现了PBRM1突变（突变率为2.70％）。在39例已经存在的PBRM1突变患者中，有25例（64.1％）患者曾经接受过PD-1 / PD-L1抑制剂单药治疗。在接受ICB治疗的患者队列中（N = 441，PBRM1 MT = 25），PBRM1突变患者的OS较未突变的患者差（P = 0.03，中位OS为6vs13个月）。共14例有PBRM1突变的患者能够评估ICB治疗的疗效，中位PFS为2.1个月，ORR为28.6％，DCR为50％，DCB为14.29％。在未接受ICB治疗的患者队列中（N = 454，PBRM1突变= 14），PBRM1突变亚组和PBRM1野生型亚组的OS似乎没有差异（P = 0.097）。 研究结果表明，与先前报道的透明细胞肾细胞癌数据不同，PBRM1突变的NSCLC患者可能从ICB治疗中获得较少的生存获益。
超进展性疾病(HPD)已被报道为晚期NSCLC患者免疫抑制剂治疗过程中的不良反应之一。但其机制仍不清楚，为探讨HPD的预测因素该研究回顾性分析了94例接受了O药治疗的患者，检测中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)和治疗过程中的相对变化，其中48例(56%)患者NLR≥3.0，46例(44%)患者NLR < 3.0。94例患者中，全身反应最好者为完全缓解3例(3.2%)、部分缓解27例(28.7%)、病情稳定35例(37.2%)、病情进展25例(26.6%)。非HPD 21 (22.3%)， HPD 4(4.3%)，未评估3(3.2%)。 基线时,4例HPD患者的NLR为1.62、4.84、9.31、14.75（中位数= 2.80，范围0.62-19.9）和ΔNLR（过程中NLR的相对变化）为1.51、3.44、3.29、4.26（中位数= 1.10，范围0.27） -4.26）。 研究结果表明，HPD存在于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，并且可能与NLR比例高有关。 其他 2019/10/24
这是一项开放标签的II期随机试验，纳入34例ED-SCLC患者入组，通过顺铂加伊立替康（PI）方案诱导治疗达到疾病稳定（CR，PR或SD）之后随机分配至伊立替康和氨柔比星组。 最后有14例（41.1％）患者被随机分配接受伊立替康（n = 7）和氨柔比星（n = 7）。由于患者纳入太慢，该研究提前终止。在可评估的患者（n = 34）中，总的客观缓解率为73％，中位PFS为5.7个月（95％CI：3.6 -11.8），中位OS为20.1个月（95％CI：13.7-NR ）。六个月的PFS率为47％（95％CI：31.4-63.2）。亚组分析显示，接受维持的患者的PFS和OS比没有维持组的患者更长（分别为15.8个月和3.5个月，p <0.001），（分别为15.4个月和NR个月，p = 0.0016）。用伊立替康和氨柔比星治疗的患者的中位PFS无差异（分别为7.4个月和21.1个月，p = 0.63）。最常见的不良事件是维持治疗期间的中性粒细胞减少，贫血。在氨柔比星组中更经常观察到3级或更高的血液学毒性。 诱导治疗后对伊立替康或氨柔比星的维持治疗耐受性良好。维持疗法可能对部分患者有效。
这是一项开放标签、单臂I / II期试验，研究在白蛋白紫杉醇＋卡铂＋贝伐单抗一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。对纳入的46例患者进行了主要分析，患者中位年龄为66岁，结果显示ORR为56.5％（26/46例），达到了主要终点。中位PFS和OS分别为7.79个月和18.9个月。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括主要毒性为骨髓抑制，伴3-4级中性粒细胞减少（72.0％），贫血（28.0％），血小板减少症（14.0％）和发热性中性粒细胞减少（2.0％）。 试验显示，卡铂＋白蛋白结合紫杉醇联合贝伐单抗对晚期非鳞状非小细胞肺癌患者具有良好的疗效且耐受性良好。
一项Ⅰ期研究纳入10例年龄＞75岁的初治的IIIB或IV期NSCLC患者，一线接受替吉奥+卡铂治疗。该药物组合的推荐剂量为卡铂为AUC 5，S-1（替吉奥）为每3周80μmg/ m2 /天。 结果显示，ORR为30.0％，DCR为90.0％。主要的不良事件为血小板减少和中性粒细胞减少，耐受性良好，提示这种方案或可作为不耐受化疗的老年人一线治疗方案。  |
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