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EGFR基因的激活突变是非小细胞肺癌(NSCLC)的常见驱动突变，在东亚患者里极为常见。其中大部分是经典的致敏性EGFR突变，比如19号外显子缺失和L858R点突变等，这些突变对EGFR靶向药反应很好。然而，大约10%的EGFR突变（占非小细胞肺癌患者的1%-2%）存在于该基因的第20号外显子内，这类突变通常对用于经典突变的EGFR 靶向药耐药，治疗的总反应率小于10%。该患者群体对化疗获益也不多，治疗选择有限。那么，现有的针对EGFR 20号外显子插入突变的药物有哪些呢？Mobocertinib（Exkivity，莫博替尼，TAK-788）是FDA首个获批的专为EGFR外显子20插入突变设计的口服治疗药物，用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的伴EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 
批准是基于研究101（NCT02716116）的数据，该研究是一项国际的、非随机的、开放标签的、多队列的临床试验，涉及114名化疗后EGFR 20号外显子插入的患者。参与者每天接受Exkivity 160mg的口服治疗，直到他们的疾病进展或出现不可容忍的毒性。结果显示，患者的客观缓解率为28%（研究者评估缓解率为35%），中位缓解持续时间（mDoR）为17.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为7.3个月，疾病控制率为78%。中位总生存期 (OS) 为 24 个月。Amivantamab （Rybrevant, 埃万妥单抗，JNJ-372）是一款靶向EGFR以及c-Met的人源化双特异性抗体，它能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。2021年5月，美国FDA已批准Amivantamab用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的NSCLC成年患者。
在2020年的ASCO会议上，JNJ-6372公布了其治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的II期临床研究结果。结果显示：39例可评估疗效的患者的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率67%，中位持续缓解时间10个月，中位无进展生存期（PFS）8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者，客观缓解率41%，临床获益率72%，中位无进展生存期8.6个月。在2021年的ASOC会议上，公布Amivantamab用于EGFR 20外显子插入突变，且经含铂双药化疗后进展的NSCLC患者。所有的患者含铂化疗进展后的EGFR 20ins肺癌患者，其中Amivantamab组（n=81），接受化疗/免疫/靶向治疗组（n=126）[其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR 靶向治疗 (16%)]。结果发现，Amivantamab组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月，中位PFS为8.3 vs 2.9个月，ORR为 40% vs 10%。poziotinib 在携带EGFR外显子 20 突变的NSCLC患者中产生了令人鼓舞的总体缓解率 (ORR) ，符合 2 期试验 (NCT03066206) 队列 1 的主要终点。值得注意的是，波齐替尼的敏感性高度依赖于外显子 20 插入的位置，数据显示近环插入比远环插入对 EGFR TKI 更敏感（近环和远环的分界线为772-773号氨基酸）。
数据显示，接受 poziotinib 治疗的患者 (n = 50) 的研究者评估的 ORR 为 32% (95% CI, 20.7%-45.8%)，均为部分反应 (PR)。此外，52% 的患者疾病稳定，12% 的患者出现疾病进展，4% 的患者无法评估。疾病控制率（DCR）为84%（95% CI，71.5%-91.6%）。2022年2月，根据 ZENITH20 2 期试验的队列 2 的结果，FDA 接受了对 poziotinib用于先前治疗的具有HER2外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的新药申请进行审查。在该试验的队列 1 中，以EGFR外显子 20 突变的 NSCLC 患者为特征，波齐替尼产生了 14.8% 的 ORR 和 68.7% 的 DCR。此处详述的 2 期研究进一步探讨了 poziotinib 的疗效、安全性、潜在的耐药机制和反应的分子决定因素。患者每天一次口服 16 mg 波齐替尼，直至疾病出现客观进展。如果观察到临床获益，则允许患者继续治疗。每个研究者的 ORR 和 BICR 评估作为试验的主要终点。次要终点包括 DCR、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、缓解持续时间 (DOR) 和安全性。队列 1 患者94% 的患者有EGFR外显子 20 插入突变，6% 有外显子 20 点突变。先前的治疗线包括 0 (6%)、1 (26%)、2 (34%)、3 (22%) 和 4 或更多 (12%)。先前的治疗包括铂类化疗（88%）、TKI（34%）和 PD-1/PD-L1 抑制剂（54%）。其他研究者评估的数据显示，中位 DOR 为 8.6 个月（95% CI，3.7-19.3）。患者的中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，5.4-10.4），6 个月和 12 个月的 PFS 率为 43%（95% CI，30%-60%）和 29%（95% CI， 18%-46%)，分别。中位 OS 为 19.2 个月（95% CI，11.8-24.1）。接受过铂类化疗的患者的 ORR 为 34.1%（95% CI，21.9%-48.9%），中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，5.0-9.4）。在基线脑转移患者中，颅内 ORR 和 DCR 分别为 14% 和 86%。关于EGFR外显子 20 突变的位置，插入发生在靠近 αC 螺旋的近环区域的患者的 ORR 为 46%，而在远端远环区域插入的患者的 ORR 为 0%。尽管基于插入位置的中位 PFS 没有显著差异，但 6 个月和 12 个月的 PFS 率近环插入的患者为 47%（95% CI，33%-67%）和 32%（95% CI，19%-52%），而远环插入的患者分别为 30% (95% CI, 12%-76%) 和 20% (95% CI, 6%-68%) 。相信随着靶向药研发的进展，EGFR 20这一突变的患者将迎来更多的药物选择。
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